哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的诊疗进展

李凤云 霍建民

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征的诊疗进展

李凤云 霍建民

2014年慢阻肺全球防治倡议(GOLD)和全球哮喘防治倡议(GINA)科学委员会共同商定并提出了“哮喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(ACOS)”的名称[1]。在这一文件中对ACOS进行了临床描述：ACOS是一种以持续气流受限为特征，既有部分哮喘特点，又有部分慢阻肺特点的临床综合征。与单纯哮喘和慢阻肺患者相比，ACOS患者具有更差的健康相关生活质量，更加频繁的急性加重次数，更加快速的肺功能下降，更高的再住院率，更高的整体医疗负担，死亡率更高[2-4]。虽然ACOS患者的数量在增加，但是目前尚缺乏明确的诊断标准和治疗方法。本文通过从ACOS的定义、发病机制、诊断标准、辅助检查、治疗等几个方面进行探讨，具体阐述ACOS。

一、ACOS的定义

哮喘和慢性阻塞性肺部疾病(慢阻肺)是临床上最常见的两种慢性肺部疾病[5、6]，在临床实践中，很难区分哮喘和慢阻肺，由于二者之间的重叠特性。Miravitlles[7]定义ACOS为不完全可逆性气道阻塞伴随出现逐渐增加的可逆性阻塞的症状和体征，Zeki[8]等定义ACOS为两个临床表型之一：其一是部分可逆性气流受限的哮喘患者，伴或不伴有肺气肿，或者DLCO(一氧化碳弥散量)下降低于80%预计值。其二为具有肺气肿的慢阻肺患者，伴有可逆或部分可逆气流阻塞，伴或者不伴有异质性或DLCO下降。最近的GOLD和GINA联合指南描述ACOS为以持续气流受限为特征，既有部分哮喘特点，又有部分慢阻肺特点的临床综合征[1]。临床上，ACOS相当于气道可逆性增加的慢阻肺患者或者具有吸烟史的哮喘患者发展为不完全可逆性气道阻塞的中老年患者。目前普遍认为，ACOS患者是在患有哮喘的基础上诱发慢阻肺，或者不完全可逆的气道阻塞伴随出现逐渐增加的可逆性阻塞症状或者体征，从而形成ACOS[9]。

二、 ACOS发病机制

多年来，临床医生已经意识到哮喘和慢阻肺在部分患者可以共存，并对这些患者相应的治疗。然而，尽管人们普遍认可这两种疾病之间的重叠，哮喘和慢阻肺两者重叠的发病机制仍旧是具有争议的。

哮喘与慢阻肺直接有遗传基因学、病理学、结构方面的重叠[10、11],ACOS可能是一种独立的疾病，起因于哮喘、慢阻肺的遗传基因学、病理学以及结构改变之间的交互作用。因此，ACOS 的发病机理可能通过炎症/免疫机制、结构改变、遗传基因等介导。

然而目前关于ACOS的遗传发病机理尚有争议，一部分人认为二者没有共同的遗传因素，另一部分认为几个基因变种与哮喘慢阻肺重叠有关联，与全组基因可能是相关的，因此在这个领域更深远的研究是必要时。Christenson等人[10]探讨了哮喘相关基因在慢阻肺中表达情况，其中表明哮喘相关基因在慢阻肺中表达富集，且与慢阻肺患者气流受限严重程度相关，提示哮喘与慢阻肺的基因表达改变具有一致性，表明慢阻肺和哮喘的基因表达的改变存在重叠。

三、 ACOS诊断标准

目前关于ACOS的诊断标准尚不明确，这也是导致ACOS研究结果差异较大的原因。根据2012发表的ACOS诊断标准共识[12]即西班牙专家共识

1.3个主要标准：① 支气管舒张试验强阳性，即吸入支气管扩张药之后，FEV1改善值≥400mL,改善率≥15%；② 痰嗜酸性粒细胞增多；③ 个人哮喘史(40岁之前)。

2. 3个次要标准：① 血清总IgE升高; ② 有个人过敏史；③ 至少2次支气管舒张试验阳性，即吸入支气管扩张药之后，FEV1改善值 ≥200mL,改善率≥12%。 在确诊慢阻肺的基础上只要符合2条主要标准或者1条主要标准和2条次要标准则可诊断为哮喘慢阻肺重叠综合征。 Louie S等[13]采用以下标准诊断: 1. 主要标准: ① 同一个患者被诊断为哮喘和 慢阻肺; ② 有变态反应的证据或病史——如干草热或 IgE 升高; ③ 年龄 ≥40 岁; ④ 吸烟史 > 10 包年; ⑤ 吸入支气管扩张剂后FEV1<80%且FEV1/FVC<70%; 2. 次要标准: 使用支气管扩张剂后 FEV1增加≥15%,或者≥12%，且其绝对值增加≥200 mL。Zeki[8]等的研究中，将 ACOS 定义为两种表型:① 哮喘患者， 其气流受限部分可逆， 伴或不伴肺气肿或 DLCO下降; ② 具有肺气肿的慢阻肺，伴可逆或部分可逆性的气流阻塞， 伴或不伴过敏征或 DLCO下降。具备以上任一条标准的患者即可诊断为 ACOS。GINA和GOLD建议临床医生采用阶梯式诊断方法诊断ACOS，首先确定患者是否存在慢性气道疾病，第二寻找支持哮喘、慢阻肺/或者ACOS的临床证据，收集符合哮喘、慢阻肺、ACOS的临床特征，第三、行肺功能测定，第四，开始初始治疗，第五，转诊进行专业性检查(视具体情况而定)[5-6]。

目前ACOS的诊断是一个挑战，因为没有明确的标记物来区分它与哮喘和慢阻肺[14],因此ACOS的提出对于临床医生的诊断水平提出了新的要求。由此可见，研究无创、重复性好的指标无疑会给ACOS恰如其分的诊断带来高效率。

四、辅助检查

1. 胸部定量CT

肺气肿是慢阻肺患者的特征，通常不存在于典型哮喘患者中，因此哮喘患者中存在肺气肿暗示着慢阻肺的存在。哮喘患者中高肺气肿指数符合慢阻肺的特点，胸部定量CT可对气道病变和肺气肿进行定量观察和比较，胸部定量CT“肺气肿指数”(EI)可定量评估肺气肿病变程度，可能有助于诊断ACOS[15]。

Mitsunobu[16]等研究发现慢阻肺患者的吸气相LAA%-950(定量CT肺气肿指数)显著高于哮喘患者(有或者无吸烟史)；有吸烟史的哮喘患者的吸气相LAA%-950显著高于无吸烟史的哮喘患者；有吸烟史的哮喘患者的呼气相/吸气相LAA%-950比值，显著高于无吸烟史的哮喘患者；慢阻肺患者的呼气相/吸气相LAA%-950/比值显著高于哮喘患者(有或者无吸烟史)。

Xie[15]等研究表明，对于明确哮喘病史的气流受限患者，胸部定量CT证实其存在EI升高，而且以EI=9.9%为界值识别出的高EI的哮喘患者具有与慢阻肺患者相似的临床特点，符合ACOS的诊断，胸部定量CT肺气肿指数可定量评估肺气肿病变严重程度，因此胸部定量CT肺气肿指数有望成为ACOS的诊断条件之一。

尽管胸部定量CT在慢性气道炎症疾病的诊断中具有重要价值，但是目前胸部定量CT未能广泛应用，但是目前已有研究者在多中心研究中建立胸部定量CT的标准化检查流程，并运用标准体模和呼吸门控装置进行治疗控制，未来的胸部定量CT将得到广泛的应用[17]。

2. 肺功能检查

肺功能测定可明确肺功能障碍的类型和程度，可作为慢阻肺和哮喘诊断的金标准。临床上肺功能测定主要内容包括肺通气功能、肺弥散功能和肺容量功能检查、气道阻力检查、气道反应性检查和运动心肺检查等。

慢阻肺患者因肺气肿发生肺毛细血管破坏、通气血流比例失调、弥散膜面积减少等病理改变，可引起弥散功能下降；然而哮喘患者没有上述病理改变，肺弥散功能一般不下降。目前已有多项研究证实，慢阻肺患者肺弥散功能显著低于单纯哮喘患者[18]。 因此肺弥散功能有助于哮喘和慢阻肺的鉴别。

Topalovic等[19],研究表明肺气肿与气道阻塞肺功能最大呼气流速容量曲线(MEFV曲线)的形态改变存在明显差别：气道阻塞的MEFV曲线下降支接近倾斜性下降或略成凹陷性下降；肺气肿的MEFV曲线下降支呈典型的凹陷性下降，呈现一个相对锐利的成角，称为气道塌陷角(AC)。研究认为，锐利的气道塌陷角是肺气肿病变存在的标志。 Xie[15]等研究了MEFV曲线的气道塌陷角与肺气肿指数的关系，从而探讨气道塌陷角对于诊断ACOS的价值。

3. 生物学标记物

由于没有特定的生物学标记物，因此ACOS的诊断对于临床医生来说仍是挑战，迄今关于哮喘和慢阻肺的生物标记物已经有很多研究。

为了寻找ACOS患者血浆和痰的生物标记物，Iwamoto[20]等比较了哮喘、慢阻肺、ACOS患者血浆和诱导痰中的四种生物标记物：髓过氧化物酶(MPO)、血浆中表面蛋白A(SP-A)、可溶性晚期糖基化终产物受体(sRAGE)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)。① 与哮喘患者相比，ACOS组患者痰中MPO和血浆A(SP-A)显著升高，sRAGE水平显著下降。② 与慢阻肺患者相比，ACOS组患者NGAL显著升高。该项研究提示ACOS患者中存在中性粒气道炎症增强和/或气道上皮损伤，其诱导痰中NGAL升高可能更支持ACOS诊断。Gao[21]等研究表明ACOS与痰的标记物有关，导致了气道炎症和组织重塑，这些生物标记物在区分ACOS与哮喘和慢阻肺患者中具有诊断价值。

Kitaguchi等[22]对比了哮喘慢阻肺重叠综合征患者与单纯哮喘患者的嗜酸性粒细胞计数等项指标显示如下：① 伴有哮喘的慢阻肺患者外周血及痰液中嗜酸性粒细胞计数均明显升高；② 吸入糖皮质激素ICS治疗后肺功能指标改善(FEV1增高)与痰嗜酸性粒细胞计数呈明显相关性。研究提示：痰液嗜酸性粒细胞计数可作为ACOS患者诊断与预后评估的良好生物标记物。因此，慢阻肺患者具有哮喘的临床特征，在这些患者中ICS应该尽早应用，高痰嗜酸性粒细胞数和支气管壁增厚通过胸部高分辨CT可能因此成为对ICS有反应很好的预测。

Tamada[23]等研究首次检测在慢阻肺患者中通过客观的生物标志物计算ACOS的患病率，在一项多中心、横断面研究中，具有高水平的FENO或者总IgE水平在慢阻肺患者中可作为ACOS的标记物。当FENO >35 ppb时,慢阻肺中ACOS的患病率为16.3%。同时具有高水平FENO和高IgE，慢阻肺中ACOS的患者占7.8%。我们确定ACOS患者具有哮喘的临床特性，包括可变的呼吸道症状和可变的呼气性气流受限，强调气道炎症标记物，如FENO、血嗜酸性粒细胞计和IgE数在ACOS患者中是增加的。因此炎症标记物可用来支持ACOS的诊断。

五、ACOS的治疗

1.治疗原则

大体上，ACOS与哮喘和慢阻肺治疗目标类似：控制和减轻症状，减少急性加重的次数，减少肺功能下降的速度，限制治疗用药的不良反应。治疗策略可能包括以下组成部分：病人的教育、戒烟、避免过敏源、流感疫苗、肺的康复锻炼、和伴随病的管理。

2.治疗药物

ACOS 的治疗药物分为广谱和窄谱两大类，广谱指对支气管哮喘、慢阻肺均有疗效的药物， 如支气管舒张剂(SABA、SAMA、LABA、LAMA、茶碱类)、吸 入 糖 皮 质 激 素 (ICS) 、PDE4 抑制剂罗氟司特和茶碱等; 窄谱指对支气管哮喘或慢阻肺其中一种疾病有效的药物， 如白三烯受体拮抗剂、 奥马珠单抗等[13]。

ACOS 原则上应采用 ICS 和长效支气管舒张剂的联合治疗，西班牙慢阻肺指南 2012 版亦推荐“混合慢阻肺-哮喘”亚型首选 ICS 联合长效支气管扩张剂治疗，以改善肺功能、 呼吸道症状及减少急性加重数; 对于病情严重的患者， 可采用 LAMA+ICS+LABA 以“三联治疗”; 更严重的病例，可加用茶碱或罗氟司特。选择药物还应兼顾使用方便、 成本-效益比和安全耐受性[7]。

ACOS患者可能受益于ICS/LABA的联合治疗。基于人群的一项纵向研究表明，年龄超过65岁的慢阻肺患者同时诊断为哮喘的患者，其中包括28%的慢阻肺患者，与单独使用LABA的患者相比，ICS/LABA的联合治疗可以明显的降低全因死亡率，和慢阻肺患者的再住院率[24]。然而，ICS/LABA的联合治疗的受益有待于在以后的随机对照试验中证实。

由于ACOS患者被排除在哮喘和慢阻肺患者的随机对照试验中，因此，ACOS患者对当前药物治疗的反应尚不可知。至今为止唯一的临床试验是同时具有慢阻肺和哮喘的472个患者研究了噻托溴铵对肺功能的影响。Magnussen[25]等研究结果显示，ACOS 患者在常规治疗的基础上， 加用噻托溴铵吸入治疗(18 μg，qd),可显著改善症状和 FEV1。

六、未来关于ACOS的研究

未来长期的观察或前瞻研究需要考虑以下几个方面。第一，哪些基因是发展为ACOS的遗传学危险因素。通过运用全基因组相关研究，几个新的基因变异与ACOS有关，此外这项研究提供了与ACOS相关的包括遗传、临床、影像数据相关的综合信息[26]。以此为基础，更进一步有效研究和基础研究基因型和表型之间的关系是有必要的。第二，什么是ACOS的分子通路。我们需要了解ACOS潜在的机制，确定诊断的特殊标记物和靶向治疗方法。第三，什么是ACOS的自然进程和预后。一项五年的随访研究表明，ACOS的自然进程是肺功能下降[27]。然而考虑异常的肺部增长影响固定的气道疾病发展，一项前瞻性群组研究是很有必要的在早期成年人中。第四，治疗ACOS最佳的干预措施是什么？应该在以ACOS为特点的老年患者中进行随机对照试验[28]。

[1] GINA-GOLD．Diagnosis of disease of chronic airflow limitation:asthma，COPD and asthma-COPD overlap syndrome(ACOS)[EB/OL].[2014-08-05]．http://www．goldcopd．org/asthma-copd-overlap．html.

[2] Gibson PG,Simpson JL.The overlap syndrome of asthma and COPD: what are its features and how important is it[J].Thorax,2009,64(8):728-735.

[3] Kauppi P,Kupiainen H,Lindqvist A,et al.Overlap syndrome of asthma and COPD predicts low quality of life[J]. J Asthma,2011,48(3):279-285.

[4] Menezes AM,Montes de Oca M,Pérez-Padilla R,et al.Increased risk of exacerbation and hospitalization in subjects with an overlap phenotype: COPD-asthma[J].Chest，2014，145(2):297-304.

[5] Global Initiative for Asthma(GINA).Global strategy for asthma management and prevention (updated 2015)[EB/OL]. [2015-04-13].http://www.ginasthma.org.

[6] Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD).Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD(updated 2015)[EB/OL].[2015-04-13].http://www.goldcopd.org.

[7] Miravitlles M,Soler-Catalu?a JJ,Calle M,et al.Spanish COPD Guidelines (GesEPOC): pharmacological treatment of stable COPD[J].Arch Bronconeumol,2012,48(7):247-257.

[8] Zeki AA,Schivo M,Chan A,et al.The asthma-COPD overlap syndrome: a common clinical problem in the elderly[J]. J Allergy (Cairo),2011,2011: 861926.

[9] Hardin M，Silverman EK，Barr RG，et al．The clinical features of the overlap between COPD and asthma[J].Respir Res，2011，12(1):127．

[10] Christenson SA,Steiling K,van den Berge M,et al.AsthmaCOPD overlap. Clinical relevance of genomic signatures of type 2 inflammation in chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med,2015,191(7):758-766.

[11] Jeffery PK.Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease[J].Proc Am Thorac Soc,2004,1(3):176-183.

[12] Soler-Cataluna JJ,Cosío B,Izquierdo JL,et al.Consensus document on the overlap phenotype COPD-asthma in COPD[J].Archivos de bronconeumologia,2012,48(9):331-337.?

[13] Louie S,Zeki AA,Schivo M,et al.The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome: pharmacotherapeutic considerations[J].Expert Rev Clin Pharmacol,2013,6(2):197-219.

[14] Barrecheguren M,Esquinas C,Miravitlles M.The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome (ACOS): opportunities and challenges[J].Curr Opin Pulm Med,2015,21(1):74-79.

[15] Xie M,Wang W,Dou S,et al.Quantitative computed tomography measurements of emphysema for diagnosing asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2016,11:953-961.

[16] Mitsunobu F,Ashida K,Hosaki Y,et al.Influence of long-term cigarette smoking on immunoglobulin E-mediated allergy, pulmonary function, and high-resolution computed tomography lung densitometry in elderly patients with asthma[J].Clin Exp Allergy,2004,34(1):59-64.

[17] Newell JD Jr,Sieren J,Hoffman EA.Development of quantitative computed tomography lung protocols[J].J Thorac Imaging,2013,28(5):266-271.

[18] Postma DS,Reddel HK,ten Hacken NH,et al.Asthma and chronic obstructive pulmonary disease: similarities and differences[J].Clin Chest Med,2014,35(1):143-156.

[19] Topalovic M,Exadaktylos V,Peeters A,et al.Computer quantification of airway collapse on forced expiration to predict the presence of emphysema[J].Respir Res,2013,14:131.

[20] Iwamoto H,Gao J,Koskela J,et al.Differences in plasma and sputum biomarkers between COPD and COPD-asthma overlap[J].Eur Respir J,2014，43(2)：421-429.

[21] Gao J,Iwamoto H,Koskela J,et al.Characterization of sputum biomarkers for asthma-COPD overlap syndrome[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2016,11:2457-2465.

[22] Kitaguchi Y,Komatsu Y,Fujimoto K,et al.Sputum eosinophilia can predict responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with overlap syndrome of COPD and asthma[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2012,7(2):283-289.

[23] Tamada T,Sugiura H,Takahashi T,et al.Biomarker-based detection of asthma-COPD overlap syndrome in COPD populations[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2015,10:2169-2176.

[24] Gershon AS,Campitelli MA,Croxford R,et al.Combination long-acting beta-agonists and inhaled corticosteroids compared with longacting beta-agonists alone in older adults with chronic obstructive pulmonary disease[J].JAMA,2014,312(11):1114-1121.

[25] Magnussen H，Bugnas B，Van Noord J，et al．Improvements with tiotropium in COPD patients with concomitant asthma[J]．Respir Med，2008，102(1):50-56．

[26] Hardin M,Cho M,McDonald ML,et al.The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome[J]. Eur Respir J,2014,44(2):341-350.

[27] Contoli M,Baraldo S,Marku B,et al.Fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease: 5-year follow-up[J].J Allergy Clin Immunol,2010,125(4):830-837.

[28] McDonald VM,Higgins I,Gibson PG.Managing older patients with coexistent asthma and chronic obstructive pulmonary disease: diagnostic and therapeutic challenges[J].Drugs Aging,2013,30(1):1-17.

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.08.043

150000 黑龙江 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科

2016-11-03]