老年虚弱的研究进展

彭巧玲，段立晖，周国庆

·综述·

老年虚弱的研究进展

彭巧玲，段立晖，周国庆

当前，中国已经成为世界上老年人口最多的国家，也是人口老龄化发展速度最快的国家之一。据联合国统计，到本世纪中期，中国将有近5亿人口超过60岁，而这个数字将超过美国人口总数。据第六次全国人口普查数据，全国65岁以上人口比重为7%。可以看到，我国老年人口比重已大幅上升。预计到期末，全国老年人口将增加至1亿，届时80岁及以上的高龄老人将达到2400万；到2025年，中国老年人口总数将近3亿；到2050年，我国将有4亿老年人；到本世纪中期，我国将有近5亿老年人[1]。

在社会老龄化加速进展的背景下，老年人虚弱已成为近年来国内外研究的热点。2012年甚至出现了专门研究虚弱的杂志——《虚弱和老年杂志》[2]。一项为期10年的研究[3]显示，虚弱是导致死亡的最常见因素(27.9%)，其他依次为器官衰竭(21.4%)、肿瘤(19.3%)、其他原因(14.9%)、晚期痴呆(13.8%)、猝死(2.6%)。本文对老年虚弱相关研究成果进行综述，为深入认识老年虚弱和进一步开展研究提供参考。

1 虚弱的起源和定义

1979年著名人口学家Vaupel[4]撰文，通过“虚弱”概念来描述个体老化的差异，对人口学、生物统计学、流行病学、老年学等产生深远的影响。在这之后，学界鲜有关于虚弱的研究文章发表。直到1988年，学者Woodhouse等[5]通过对比研究健康老人和虚弱老人后指出，虚弱老年人日常生活中需要他人的帮助，他们虽无肝、肾、呼吸系统和新陈代谢等方面的疾病，但如果进行检查可能会发现在上述方面存在轻微可能需要经常接受医师药物治疗的问题。

虚弱的定义尚不统一，最近的专家共识把虚弱定义为一个多维度综合征，以生理储备降低和应激能力减弱为表现。目前，普遍采用的是Fried等[6]于2001年提出的虚弱概念作为基础，认为虚弱是以体质量减轻、握力减退、步速减慢、体力活动减弱、自报精疲力尽感等5种表型共同构成的症候群。后来Rockwood等[7]在2007年对虚弱的概念做出补充，认为虚弱不仅仅是上述5种表型简单的组合，而是疾病、健康不良事件、各种功能下降在时间上的积累。

虚弱概念的核心内容是老年人生理储备减少或多元异常，导致个体在应对外部不良健康干扰时正常的生理平衡状态维持困难或丧失，从而使得老年人的医疗处理与康复过程变得更加复杂。虚弱概念的引入，更确切、客观地反映了衰老过程和老年人慢性健康问题。因此，虚弱不仅与年龄、衰老有关，也与疾病密切相关。

2 虚弱的发病机制

慢性炎症、免疫激活和代谢改变等病理生理过程在虚弱的发病中发挥作用，其他潜在的致病因素包括遗传、环境、压力及急慢性疾病等，但具体机制仍未明确。

2.1 炎症与虚弱 研究[8]认为，最可能导致虚弱的病理生理途径为“炎性衰弱”，β微球蛋白、C反应蛋白(CRP)等炎症标记物水平与虚弱指数明显相关。慢性炎症直接或者间接地通过其他生理系统例如肌肉骨骼、免疫和血液系统，导致虚弱综合征。IL-6、CRP、TNF和白细胞作为炎症的标志物，与同龄的正常对照者相比，在虚弱个体中明显增加。IL-6可以直接导致虚弱或者引起其主要的症状(肌肉量减少等)[9]。研究[9]显示，虚弱与CD8+/CD28-T细胞和CCR5+T细胞增加有关。然而有相关流行性调查研究[10]显示，使用抗炎剂可以降低IL-6水平，但与减少虚弱事件无相关性。说明可能还存在其他的虚弱机制，需要进一步研究证实炎症信号对虚弱生物学和生理学标志物的意义。

2.2 激素水平改变与免疫激活 激素水平的改变和免疫激活是导致虚弱的重要理论之一。Cappola等[11]研究显示，相比于正常对照者，有合成激素缺陷者更可能成为虚弱个体，并且合成激素缺陷是虚弱的有力预测指标；新喋呤增加(被巨噬细胞和单核细胞所调节的一种免疫激活的标志物)是社区老年人虚弱相的独立因素，其免疫激活可能通过加速慢性炎症导致虚弱。一项纳入1659名人群的横断面调查[12]显示，1，25-二羟维生素D和25-二羟维生素D水平与老年男性的虚弱相关，提示维生素D水平下降可能通过许多不同生物机制导致虚弱。

2.3 代谢改变与虚弱 有研究[13]发现，胰岛素抵抗(IR)与虚弱的许多临床事件相关，如骨骼肌无力、身体失能和认知损害。另有研究[14]发现，高血糖除了引起IR外，也参与了虚弱的形成。García-Esquinas等[15]研究发现，肥胖与老年虚弱呈正相关。

2.4 虚弱的分子机制 在细胞水平，累积氧化激活损害作为一种因果通路导致了虚弱[16]。生活方式和环境因素增加了活性氧(ROS)生成，导致基因表达改变和DNA、蛋白质和脂肪的破坏，促进细胞水平的坏死和凋亡，最终引起虚弱[17]。不对称二甲基精氨酸(ADMA)作为一种内源性竞争性一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，可以明显抑制一氧化氮的合成，ADMA升高可使内皮细胞表达NOS明显受到抑制，进而使一氧化氮生成减少或生物利用度降低而导致血管内皮细胞障碍[18]。有研究[19]发现，在无动脉硬化疾病的群体中，虚弱发生风险与ADMA水平增加相关联，提示内皮细胞功能障碍可能是虚弱的早期表现。

2.5 环境因素 García-Esquinas等[20]通过横断面调查发现，铅和镉的暴露增加老年人虚弱的患病率。

3 老年虚弱的临床评估方法

目前，国外对虚弱有多种评估方法，其中最常用的是生理表现型虚弱测评和累积缺失型虚弱测评2种。

生理表现型虚弱测评这一方法由Fried等[21]于2001年首次提出，该方法认为虚弱的典型表现包括非自主性体质量下降、疲劳、体力下降、握力下降和步行速度下降等5项内容，评估方法包括量表评估或简单设备测试，一般需由医务人员完成测评。当阳性指标≥3个，则提示存在虚弱状态；1～2个阳性指标则提示虚弱的临界状态，即虚弱前期。这种虚弱的界定方式包括活动能力、肌肉力量、耐力、营养等躯体生理和行为功能的衰退，对于健康有很好的预测能力。

累积缺失型虚弱测评由Mitnitski首先提出，它将虚弱作为老年个体健康的累计损失，其内容覆盖症状、体征、疾病、残疾等多个方面[22]。虚弱程度的评价指标称为虚弱指数，是指个体在某一个时间点潜在的不健康测量指标占所有健康测量指标的比例，即虚弱指数=取值为不健康的指标数/老年人健康指标数之和。相对于其他指标，虚弱指数对虚弱状态的评估更加宽泛和全面，改变了使用单一变量描述生物进程的局限性，把多种复杂的健康信息综合集中起来构成单一指标，从而更好地量化展示老年人的整体健康状态。近年来，在老年医学人口学等领域的研究[23-24]表明，虚弱指数在反映健康变化、健康服务使用、公共卫生管理和健康干预等方面具有重要应用价值。

近年来，国内外学者针对虚弱评估方法的创新、信度和效度做了大量研究。简易虚弱问卷(FRAIL)由国际营养和老龄化协会专家组提出，用于虚弱筛查，量表包括疲劳感、力量、步行能力、疾病数量、体质量减轻等5个方面，1～2项阳性回答为虚弱前期，3项以上为虚弱。Morley等[25]的研究验证了该量表的效度并认为其是一个优越的虚弱筛查工具。

埃德蒙顿虚弱量表(EFS)是Rolfson等为了临床对门诊和住院患者鉴别虚弱的实践需要设计，涵盖一般健康状况、认知、功能活动独立性、社会支持、药物使用、营养状况、情绪、小便控制等自报选项，并进行计时起立-走测试。采用等级计分评价，最高17分，3分以下为健康，4～5分轻度虚弱，6～8分中度虚弱，≥9分重度虚弱；具有易行性、信度和效度。该量表用于老年人术前检查，对于优化治疗方案有较好效果[26]。

台湾的一项研究[27]对比了包括FRAIL和EFS等6种虚弱量表，结果显示，FRAIL量表与透析相关并发症的相关性最为密切。张永生等[28]采用累积缺失型虚弱测评统计了部分老干部的虚弱指数发现，随年龄增加，虚弱指数也逐渐增加，且与虚弱分级呈正相关。奚兴等[29]将英文版的Tiblurg虚弱评估量表汉化后对138例老年慢性病患者作了测量，认为其信效度合适。

吕卫华等[30]探讨虚弱表型评估、累积缺陷虚弱指数(FI-CD)、虚弱量表三种虚弱评估工具在老年住院患者虚弱评估中的应用及对比发现，三种方法对虚弱的评估两两比较一致性较差，提示采用不同的虚弱评估工具，对老年住院患者虚弱的检出率相差较大，应慎重对待评估结果。

4 老年虚弱的流行病学

在Fried等[21]的研究中，年龄65～74岁的老年人虚弱的发生率仅为3.9%，而85岁以上则升高到25.0%。黄匡时等[31]通过计算中国高龄老年人虚弱指数随年龄变化速度来估算个体的老化率发现，高龄老年人的老化率呈锥形分布，且在不同年龄阶段的平均值趋于一致，即每年2%～2.5%老化速度。2012年一项综合研究[32]显示，65岁以上人群整体加权患病率为10.7%，随年龄增长而增加，女性高于男性。另有研究[33-34]发现，老年人虚弱患病率存在地域和种族差异。

有研究[35]表明，社会经济状况是心肌梗死后虚弱发生的独立影响因子，低收入者虚弱风险是高收入者的2倍。另一项在15个国家对32306例社区居民研究[36]显示，在高收入的国家，虚弱发生率较低，同时虚弱患者的生存期也更长。Espinoza等研究[37]及法国Herr等[38]的横断面人口研究中也证实了社会经济地位与老年人虚弱的发生密切相关。

5 虚弱与多系统疾病的相关性

5.1 预测手术风险 研究[39]发现，肠道和心脏手术前的虚弱与术后并发症直接相关，虚弱个体有更长的住院时间和更高的30 d再住院率，提示虚弱状态可以预测手术风险，对促进围术期恢复具有重大意义。

5.2 评估疾病预后 在一项针对慢性心力衰竭患者平均2.4年的随访观察[40]中，研究者同时采用了生理表现型和累积缺失型虚弱指数观察虚弱与预后的关系发现，生理表现型虚弱患者死亡率是非虚弱患者的2倍，而累积缺失型虚弱指数每增加0.1，则死亡风险增加44%。另一项对220例住院老年患者虚弱状态与病死率关系的研究[41]表明，虚弱指数是未来6个月死亡的独立预测因子。Galizia等[42]通过12年随访发现，使用虚弱评分能显著预测慢性阻塞性肺疾病患者的死亡。

一项脑卒中后多种危险因素与短、中、长期病死率的分析[43]指出，年龄对长期病死率有显著影响(>82岁组1～5 d病死率较33～70岁组高40%，而>82岁组34～93 d病死率较33～70岁组高400%)。由此推测，老年虚弱对脑卒中预后产生影响。在性别分层上，在老年女性虚弱的发生率显著高于男性，同时女性出院时mRs量表评分较男性整体更高[44]。

5.3 虚弱与谵妄 Eeles等[45]在前瞻性调查研究证实了虚弱增加发生谵妄(OR=8.5，95%CI：4.8～14.8)和随后生存率下降的风险(虚弱合并谵妄平均生存期88 d，非虚弱患者合并谵妄平均生存期359 d) 。

6 老年虚弱的干预

Kurrle[46]收集241名70岁以上社区老年人(平均年龄83.3岁)，随机分为多方面虚弱干预组及常规处理组随访1年，90%受试对象完成研究，发现虚弱是可以治疗并且得以逆转的，并同样适用于虚弱前期。轻度认知障碍、深度认知障碍以及不愉快情绪均可引起CNS相关的虚弱症[47]，要根据不同的发生机制采取不同的干预方式、生活方式，如保持持续运动习惯，补充热量、维生素D 和蛋白质等[48]。

7 当前研究存在的问题及展望

关于虚弱状态评估目前主要存在的问题：生理表现型虚弱测评方法的缺陷是忽略认知功能和心理因素影响；而累积缺失型测评方法的缺陷是未能区分各指标的权重，导致评估的准确性降低。较之于国外的研究，我国在这一领域的研究尚处于起步阶段，研究内容的深度和广度均明显不足，测评方法都是照搬国外的测量模式，尚未建立适合自身国情的老年虚弱指数模型。此外，在与预后紧密相关的如外科手术、严重疾病等方面，虚弱作用的研究也很少。 虚弱与老年人健康状态和死亡风险的相关性研究具有很强的政策含义。老年虚弱研究正成为国际老年学、老年医学和康复医学领域十分活跃的研究方向，研究我国老年人虚弱状态分布特点及其相关因素，构建一个全面综合又能科学量化评估老年人虚弱状态的评估模型是改善老年人生活质量和延长寿命的基础，积极探索阻止或推迟虚弱程度进展的干预手段和治疗方法，对于改善该类人群的生活质量，延长寿命，实现健康老龄化，具有紧迫性和必要性[49]。

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总后保健专项课题(15BJZ10)

210002南京大学医学院附属金陵医院(南京总医院)干部神经内科

周国庆

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