脑磁图在癫痫术前定位中的应用进展

任洁钏，乔慧，王群

·综述·

脑磁图在癫痫术前定位中的应用进展

任洁钏，乔慧，王群

脑磁图是一种无创性探测大脑神经电磁信号的一种脑功能检测技术，近年来越来越多地被用于癫痫、脑肿瘤等神经系统疾病的临床诊疗之中。难治性癫痫的术前评估是癫痫诊疗的热点和难点，脑磁图在癫痫术前评估中的作用，主要体现在癫痫灶的定位和脑功能区定位两方面。对癫痫灶进行精准定位是手术预后的关键，而对语言、运动等脑功能区的准确定位可以最大程度减少手术对大脑正常功能的损伤。癫痫灶定位的方法非常多，包括症状学、头皮视频EEG(VEEG)(发作间期和发作期)、MRI、PET、SPECT、皮质EEG(ECoG)等。脑磁图作为一种新近出现的神经功能检查方法，在癫痫灶的术前定位中有其独特的优势。本文着重对脑磁图在癫痫灶术前定位中的应用作一综述。

1 脑磁图基础

人脑的磁信号来源于大脑皮质中并行排列的锥体细胞树突，其细胞内电流变化产生磁场，在空间加和产生生物磁信号。1968年，美国麻省理工学院的Cohen[1]首次记录到了人脑的磁信号。脑磁信号是非常微弱的，仅有50～200 fT，约为地球磁场的十亿分之一[2]。现代脑磁信号的成功探测和记录是通过低温超导量子干涉仪(SQUID)实现的。SQUID在极低温环境中达到超导性能，可将微弱的脑磁信号转化为电信号并进行放大。最初的脑磁图检测设备只有单通道，覆盖面积小，检测繁复，一次只能记录到部分脑区的磁信号。随着技术发展，多通道脑磁图设备相继问世。现代的全头型脑磁图设备有上百个探测通道，容纳在一个盛有液氦的大杜瓦罐中保持超导性能，可一次性同时记录全脑的生物磁信号。检查在磁屏蔽室内进行，可最大程度屏蔽外部地球磁场、电磁设备等产生的干扰信号。检查过程中，患者的头部放置于杜瓦罐下部的头盔中，头盔内有多个探测通道对颅外磁场进行无接触式探测。患者可根据临床要求采取卧位或坐位，检查前可适当给予睡眠剥夺或者抗癫痫药物减停量以配合检查要求[3]。

现代脑磁图设备可以连续记录患者的脑磁信号，形成多通道的波形图供临床医生参阅。更重要的是，可以利用脑磁图数据进行源分析。源分析是指根据脑磁图信号探测器得到的颅外磁场的时间和空间分布，选用恰当的物理模型和数学分析方法，推算颅内信号源的位置、强度和方向。将同一患者的脑磁图数据与高分辨的结构MRI进行配准，再将源分析结果叠加到MRI图像上，即形成了磁源性影像(MSI)。MSI可以直观地看到某一时刻信号源的精确解剖部位，具有高时间分辨率和高空间分辨率。

2 脑磁图的优点与缺点

脑磁图探测的是突触后细胞内电流的总和，是细胞神经电生理活动的直接反应。其他的脑功能检测方法大多是间接反应神经活动的情况。SPECT通过检测大脑血流容量(CBF)的变化来反应相应脑区的神经活动。PET探测的是大脑各个部位的代谢状况。血氧水平依赖(BOLD)-皮质功能磁共振通过含氧血红蛋白和去氧血红蛋白比例的变化间接反应神经活动的变化。相比之下，EEG探测的是细胞外容积电流的总和，对脑功能的探测更为直接。另一方面，EEG测量的电信号在由颅内到颅外的传导过程中，受到CSF、颅骨及皮肤等的影响，有一定程度的扭曲和失真。而脑磁图信号在传导过程中基本不受这些组织的影响。另外，脑磁图的时间分辨率和空间分辨率都很高。传统EEG的时间分辨率高但是对脑区的定位较为粗略，而fMRI虽然有高空间分辨率但是时间分辨率较低，一般以秒计。相比之下，经脑磁图形成的磁源性影像，有毫秒级的时间分辨率和毫米级的空间分辨率，可精确、动态、实时地反应大脑不同区域的功能变化情况。

当然，脑磁图技术在神经功能检测中也存在一些缺点。首先，脑磁图不能探测到径向电流产生的磁场。如果把人脑看成一个规则的球体，只有当电流方向与球体半径垂直时，即切向的电流，根据右手法则所产生的磁场才可能被探测到，而径向分布的电流产生的磁场则难以探测。因此，大脑皮质的沟回在某些走行方向的放电所产生的磁场是脑磁图探测的盲区。其次，脑磁图检查过程对受试者要求较高，需要其高度配合，轻微的动作以及头面部肌肉的紧张收缩都会对脑磁信号产生干扰，更加会影响磁源性影像的准确性。另外，脑磁图记录的多是癫痫发作间期的棘波，对棘波定位的MSI所反映的主要是癫痫易激惹区。由于多数癫痫发作都有明显的运动伪迹，脑磁图很少能够清晰记录到发作期的放电从而对发作起始区进行定位，在这一方面VEEG更有优势。最后，脑磁图设备和维护都较为昂贵，且不能够如VEEG一样进行长程记录和监测，这也限制了脑磁图的广泛使用。

3 脑磁图检测棘波的敏感度

准确且敏感地检测出癫痫患者发作间期的异常棘波是癫痫术前评估中利用脑磁图进行准确定位的前提。既往一些研究[4-6]对较大样本量的癫痫患者进行统计发现，脑磁图在癫痫患者中的阳性率约为60%～90%，与EEG相近。但需要注意的是，有些患者仅有脑磁图或EEG阳性，而另一种检测方法不能探测到痫性棘波。有研究[7]进一步发现，几近一半的EEG无棘波的癫痫患者，脑磁图检查中都可以发现棘波。两种检查的神经生理基础不完全相同，因此临床实践中不能简单地根据EEG结果阳性或阴性来推测脑磁图检查的可能结果。相比单一检查模态，EEG联合脑磁图对棘波的检出率更高[5]。

脑磁图设备能否探测到癫痫棘波受多种因素的影响，包括源电流的深度、方向、面积、位置等。磁场的强度与探测器到源电流距离的平方成反比，因此源电流的位置越深，所探测的磁场强度越小[8]，例如基底节、扣带回等部位的痫性放电。只有当其强度为皮质表面的几倍时，其产生的磁场才可能被探测到。

源电流的方向也会对脑磁信号探测产生影响。脑磁图只能记录到切向电流产生的磁场。因此，脑回顶部及脑沟底部皮质的放电可能是脑磁图探测的盲区，而沟回侧壁皮质的放电更容易被探测到。不过，Hillebrand等[8]以真实人脑形态为模型模拟了不同部位偶极子放电的探测情况发现，虽然在脑回顶部有非常细的2 mm宽的带状区域不能被探测到，但其周围皮质所产生的电流有切向成分，也可以为相应区域的磁场做出贡献。因此，这一因素对检测敏感性的影响似乎不是很大，而源电流的深度所起的影响更大。

另一方面，产生棘波的大脑皮质需达到一定面积产生的磁场才能够被探测到。研究[9]显示，脑磁图信号探测需要3～4 cm2大脑皮质产生同步电活动，而EEG需要6～10 cm2才能够探测到棘波[10]。从这个角度看，脑磁图对棘波的探测似乎比EEG更加敏感。

脑磁图检测棘波的敏感性也与源电流所处的不同脑区的位置有关。脑磁图对于表浅大脑皮质的信号更敏感。这是因为源电流的深度对探测的影响很大，且即使在脑回顶部可能有小部分皮质的径向电流磁场不能被探测到，但其临近皮质仍会产生切向电流且位置表浅，可以为相应脑区的脑磁信号作出贡献。而对于内侧颞叶结构，大部分研究[11-14]认为，脑磁图的敏感性是比较低的。一些研究[11-12]显示，脑磁图对内侧颞叶棘波的检出率非常低。Santiuste等[13]对癫痫患者的棘波进行颅内电极以及脑磁图的检测发现，脑磁图对于内侧颞叶棘波的检出率约为25%～60%，远低于同研究中其他新皮质部位95%的检出率。Agirre-Arrizubieta等研究[14]发现，只有25%的由ECoG检测到的内侧颞叶棘波可以被脑磁图探测到，而眶额区和半球间区域探测率可以达到90%。总体来说，内侧颞叶结构的棘波不易被脑磁图检测到，这可能是因为其位置较深。另一方面，也有些学者[11]认为，内侧颞叶中海马结构的螺旋形态可能导致其产生的磁场相互削弱抵消，因而难以探测。虽然颞叶底部位置较深，但其皮质走行方向易于产生切向电流，因而当痫性放电累及的皮质面积较大时，棘波仍有可能被探测到[9]。对于位置较深的岛叶癫痫来说，多项研究[15-17]显示，脑磁图可以在岛叶癫痫患者的岛叶及周围皮质探测到棘波。而脑磁图对于中线表浅部位的棘波较为敏感。Agirre-Arrizubieta等[14]发现，对于经ECoG检测出的中线部位的间期放电，脑磁图的检出率高达90%。因此，当头皮EEG难以对中线部位放电进行左右定侧时，利用脑磁图的高空间分辨率可能对定侧有所帮助。总体来说，脑磁图检测痫性棘波的敏感性并不亚于EEG，虽然受多种因素的影响，但脑磁图在一些方面有其独特优势，临床中最好与EEG联合应用，互为补充。

4 脑磁图定位癫痫灶的准确性

通过脑磁图对癫痫灶进行定位主要是通过源分析实现的。如前文所述，源分析是根据探测到的脑磁信号推算颅内信号源的位置、强度和方向的。如选用发作间期棘波的脑磁图数据进行源分析，即可对棘波进行定位，从而为癫痫术前评估和致痫灶定位提供线索。目前临床上使用最广泛的脑磁图源分析方法是等效电流偶极子模型。其基本思想是通过假设的电流偶极子来模拟磁源，用数学方法计算其所产生的空间磁场，以最小二阶乘的方法，不断改变偶极子的数量、位置、强度和方向，找到与实际探测到的颅外磁场最吻合的偶极子分布。

通过脑磁图偶极子分析方法对癫痫灶进行定位，与ECoG、结构影像学有较高的一致性，并且可能提示手术预后。已有多项研究[18-21]显示，通过偶极子方法对发作间期棘波进行源定位，与后续术中颅内电极或ECoG监测到的致痫灶区域有较好的一致性[22-23]。对于皮质表浅部位，在脑磁图与ECoG的同步记录中有较高的一致性[9]。脑磁图偶极子的分布方式也有一定的提示意义。当发作间期棘波发放较多、且偶极子分布较集中时，偶极子分布区域往往与ECoG定位的发作起始区一致[18-19]。而偶极子散在分布的区域，往往提示是易激惹区，并不一定需要手术切除[18]。对于有颅内结构性病变的癫痫患者，棘波相关的偶极子大多分布于病灶及其周围区域[20-21,23]，与结构病变一致性较高。且脑磁图的偶极子定位可以引导临床医生发现较隐蔽或难以识别的结构性病变[16,24]。在手术预后方面，用脑磁图偶极子分析方法定位癫痫灶，可以提供更多的有用信息[25]，较好地预测手术预后[26]。对单一集中的偶极子分布区域进行完全切除多提示术后癫痫无发作，而不全切除则提示可能预后不佳[27-29]。最新一项回顾性临床研究[30]发现，当偶极子较为集中、方向稳定时，手术预后相对良好，而当偶极子较为分散时，提示手术预后不佳。将脑磁图与其他术前评估手段结合进行评估则更有帮助。当脑磁图与SEEG结果相吻合时，术后癫痫无发作比率更高[30]。且杨露等[31]研究发现，采用脑磁图结合EEG对难治性癫痫患者进行术前定位，伽马刀手术治疗效果显著。

另一种临床中较常用的源分析方法是合成孔径磁场测定法(SAM)[32]，它属于信号集束器方法的一种。其基本思想是将大脑划分成很多体素，在每一体素内对测量信号使用信号集束器，求得某种函数，并得出函数分布的概率密度图，其中极大值通常与源位置相对应。Zhu等[33]对一组左侧颞叶癫痫患者的脑磁图数据采用SAM法分析发现，与正常人相比，这些患者左侧颞叶结构SAM值显著升高，与临床有较好的一致性。吴婷等[34]对一组难治性癫痫患者的脑磁图数据使用偶极子、SAM等多种方法进行分析，并以发作间期ECoG作为金标准进行比较发现，偶极子的定位吻合率为62.5%(10/16)，SAM的吻合率为68.7%(11/16)，说明SAM具有与偶极子方法相近的准确性。另外，SAM方法可以用于分析迷走神经刺激术治疗中癫痫患者的脑磁图数据[35]。刺激器的干扰可造成原始数据中显著的伪迹，严重影响读图，而SAM法可以克服这一点，较为准确地对这类数据进行源分析。但是，检查中患者头面部肌肉收缩所产生的肌电伪迹通常会对SAM产生干扰，在对SAM分析结果进行解读时应注意鉴别。

5 脑磁图结果解读注意事项

在对脑磁图结果进行解读中需要注意，所采用的头部模型和源分析采用的数学方法不同所产生的结果会有差异。尤其当患者的头部不是很规则时，源分析的空间定位偏差可能较大。当源分析结果叠加到MRI结构像上产生磁源性影像时，不能机械地直接采取定位结果，要根据源电流的方向及位置，结合相应部位大脑皮质的沟回走行结构，推测最可能产生相应痫性放电的区域[7]。另外，脑磁图探测到的棘波多处于发作间期，需注意其对致痫灶定位意义有限。脑磁图有自身探测盲区，有相当一部分脑磁图阴性的患者EEG可有阳性发现。在对癫痫患者进行术前评估时，最好能够参考多种脑功能检查方法的结果，结合患者的临床表现，综合考虑，做出对患者最有益的临床决策。

[1]Cohen D. Science, 1968,161:784.

[2]Kim H, Chung CK, Hwang H. Korean J Pediatr, 2013,56:431.

[3]Bagic, Knowlton RC, Rose DF, et al. J Clin Neurophysiol, 2011,28:348.

[4]Heers M,Rampp S,Kaltenhäuser M,et al.Seizure,2010,19:397.

[5]Knake S,Halgren E,Shiraishi H,et al.Epilepsy Res,2006,69:80.

[6]Iwasaki M, Pestana E, Burgess RC, et al. Epilepsia, 2005,46:68.

[7]Kharkar S, Knowlton R. Epilepsy Behav, 2015,46:19.

[8]Hillebrand A, Barnes GR. Neuroimage, 2002,16:638.

[9]Oishi M,Otsubo H,Kameyama S,et al.Epilepsia,2002,43:1390.

[10]Tao JX,Ray A,Hawes-Ebersole S,et al.Epilepsia,2005,46:669.

[11]Shigeto H,Morioka T,Hisada K,et al.Neurol Res,2002,24:531.

[12]Wennberg R, Valiante T, Cheyne D. Clin Neurophysiol, 2011, 122: 1295.

[13]Santiuste M, Nowak R, Russi A, et al. J Clin Neurophysiol, 2008,25:331.

[14]Agirre-Arrizubieta Z, Huiskamp GJ, Ferrier CH, et al. Brain, 2009,132:3060.

[15]Park HM, Nakasato N, Tominaga T. Tohoku J Exp Med, 2012,226:207.

[16]Heers M, Rampp S, Stefan H, et al. Seizure, 2012,21:128.

[17]Mohamed IS,Gibbs SA,Robert M,et al.Epilepsia,2013,54:1950.

[18]Iida K,Otsubo H,Matsumoto Y,et al.J Neurosurg,2005,102:187.

[19]Mamelak AN,Lopez N,Akhtari M,et al.J Neurosurg,2002,97:865.

[20]Morioka T,Nishio S,Shigeto H,et al.Neurol Res,2000,22:449.

[21]Morioka T,Nishio S,Ishibashi H,et al.Epilepsy Res,1999,33:177.

[22]Minassian BA,Otsubo H,Weiss S,et al.Ann Neurol,1999,46:627.

[23]Wilenius J, Medvedovsky M, Gaily E, et al. Epilepsy Res, 2013,105:337.

[24]Moore KR, Funke ME, Constantino T, et al. Radiology, 2002,225:880.

[25]Ito T,Otsubo H,Shiraishi H,et al.Brain Dev-JPN,2015,37:237.

[26]Englot DJ,Nagarajan SS,Imber BS,et al.Epilepsia,2015,56:949.

[27]Wu XT, Rampp S, Buchfelder M, et al. Acta Neurol Scand, 2013,127:274.

[28]Vadera S,Jehi L,Burgess RC,et al.Neurosurg Focus,2013,34:E9.

[29]Widjaja E,Otsubo H,Raybaud C,et al.Epilepsy Res,2008,82:147.[30]Murakami H, Wang ZI, Marashly A, et al. Brain, 2016.[Epub ahead of print]

[31]杨露, 狄晴, 佘永传, 等. 临床神经病学杂志, 2011，25:88.

[32]CTF SYSTEMS INC.Method for functional brain imaging from magnetoencephalographic data by estimation of source signal-to-noise ratio:US,US6697660B1[P].2004-02-24.

[33]Zhu H, Zhu J, Zhao T, et al. Biomed Res Int, 2014,2014:171487.

[34]吴婷, 刘宏毅, 张锐, 等. 临床神经外科杂志, 2015，12:168.

[35]Stapleton-Kotloski JR, Kotloski RJ, Boggs JA, et al. Front Neurol, 2014,5:244.

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