关于氯氮平体内代谢机制的研究

周世芳，王桂兰

（南通大学医学院，江苏 南通 226001）

・综 述・

关于氯氮平体内代谢机制的研究

周世芳，王桂兰

（南通大学医学院，江苏 南通 226001）

氯氮平是治疗精神失常的常用药，主治症状为幻觉、妄想、兴奋、躁动。本文将以综述的形式，从氯氮平的血药浓度与P4501A2两个方面来详细论述氯氮平在患者体内的代谢机制。

氯氮平；代谢机制；血药浓度

随着社会的发展，生活压力的不断提升，精神病已成为了临床上的常见病，精神病包括精神分裂症、抑郁症、躁郁症等。其中，约有25%的精神分裂症患者在使用常规的药物治疗后，其临床效果较为低下，临床症状无法得到有效改善。为使患者的生活质量能够得以提高，临床上常给予这25%常规治疗无效的患者使用氯氮平进行治疗，在氯氮平的帮助下，患者可获得较好的治疗效果。近年来，无论是国内还是国外，氯氮平的应用范围与应用频率均逐渐扩大和提升，而其也成为了治疗精神疾病的主要用药。为更好的了解氯氮平的代谢机制，本文将对其药理作用进行详细的分析，以便为临床提供科学有效的治疗依据。详细内容如下。

1 氯氮平的血药浓度

1.1 不同患者之间的血药浓度差异

从以往的相关研究中可知[1]，氯氮平的血药浓度与患者的使用量息息相关，并且，患者若有吸烟史的，也可影响至血药浓度的高低。除此之外，从另一研究报道中可知，男患者与女患者使用相同的氯氮平进行治疗，其血药浓度也存在显著差异。相关人员曾做过一研究，给予患者使用200～500 mg/d的氯氮平进行治疗，其血药浓度可维持在300 ng～700 ng/ml之间，这个数值对于患者的机体无太大影响，用药的安全性也得以保障[3]。由此可推算出，药物剂量在100 mg/d时，其血药浓度大约可在150 ng/ml左右。在氯氮平的研究过程中发现，相同剂量的氯氮平使用与不同的患者身上，其血药浓度的差异可高达12倍，说明个体之间的差异也与血药的浓度息息相关，引起个体差异的主要原因为性别、吸烟史等[4]。在相同的氯氮平剂量下，男患者的血药浓度远低于女性，吸烟者的血药浓度也远低于不吸烟者。这是由于，男性体内的表观分布容积要高于女性的原因，而烟草中的某些物质可加速氯氮平的去甲基代谢并提高CYP1A2的活性，从而使血药浓度得以降低。针对上述理论与研究结果，国外相关人员展开了较为深入的探讨，并综合了男性与女性之间的差异、吸烟者与不吸烟者之间的差异，得到了男性与女性之间氯氮平平稳状态的血药浓度：男性：clozapine（ng/ml）=111（smoke）+0.464（does mg/d）+145；女性：clozapine（ng/ml）=111（smoke）+1.590（does mg/d）-149[5]。

1.2 氯氮平血药浓度的安全范围

为保障患者的用药安全性，医护人员必须详细的掌握血药浓度超出后所带来的不良现象，并在用药上加以控制，使患者在治疗过程中能够得到较高的生活质量。从以往的大部分研究中可知，氯氮平的起效浓度在250～420 ng/ml之间，但随着医疗水平的上升，不同的声音逐渐显现。国内曾有研究人员以40例精神分裂症患者为例[2]，给予其使用氯氮平进行治疗，得到了起效浓度为350 ng/ml时，其敏感度为72%，特异度为78%；若起效浓度为400 ng/ml时，其敏感度为67%，特异度为78%的结论。由此可知，血药浓度水平在350 ng/ml以上时，发生副作用的可能性要高出两倍之多。在另一研究中，相关人员不仅对血浆中的CLZ、氮氧氯氮平（CLZ-N-O）、去甲氯氮平（DCLZ）进行测定，还对红细胞（RBC）内的CLZ、CLZ-N-O、DCLZ的浓度进行测定，并在测定中发现血浆内的氯氮平浓度与临床症状的改善情况呈现出了正相关[6]。但血药浓度的安全范围具体值是多少，至今还尚未知晓，一般认为当氯氮平的血药浓度超过1000 mg/L时，患者的中枢神经就会受到影响，进而出现意识模糊、癫痫、谵妄等现象。

2 氯氮平代谢与P4501A2

2.1 氯氮平的主要代谢产物

氯氮平的主要治疗方式为口服，进入机体后可完全被血液吸收，并在肝脏内被分解成不同的代谢产物。从精神分裂症患者的血液检测和尿液检测中可知，氯氮平主要被分解成去甲氯氮平（DCLZ）、亚硝基氯氮平、氮氧氯氮平（CLZ-N-O）、6-羟基氯氮平、N-去甲基-N-羟基氯氮平、4-羟基氯氮平、2-羟基-8-去氯基氯氮平等产物，其中，DCLZ是氯氮平的主要代谢产物。

2.2 细胞色素氧化酶P450系统

氯氮平在机体内的催化过程还需要细胞色素氧化酶P450系统的帮助。有研究使用其他抗抑郁药物（氟伏沙明）与氯氮平联合使用时，发现患者血浆内的氯氮平药物浓度明显增加，但吸烟患者的血药浓度仍旧比不吸烟者低。这充分说明了，氟伏沙明的使用可有效抑制患者体内的CYP1A2，但吸烟却能够再次激发起CYP1A2的活性，这不经让研究者们想到，CYP1A2是否是氯氮平代谢的主要催化酶？通过Birgit E等人的研究实践证明，CYP1A2的活性指数与氯氮平平稳状态的血药浓度息息相关。CYP1A2是P450家族中的重要成员之一，其在代谢与激活前致癌物的过程中起着关键的作用。也有越来越多的实践证明，CYP1A2能够顺利催化代谢较多的临床用药。但与氯氮平血药浓度的差异一样，个体之间的CYP1A2活性差异也非常之大，可高达70倍。吸烟可提高CYP1A2的活性，吸烟史越长，患者血液当中的铁宁水平就越高，CYP1A2的活性指数就直线上升。目前，临床上为使不吸烟患者的CYP1A1活性指数能够得到提高，常用咖啡因来代替吸烟，咖啡因的不良反应远远低于吸烟，患者的接受程度也因此而提高。

3 氯氮平的副作用

使用氯氮平进行治疗的患者，其发生粒细胞缺乏症的几率为0.8%，也由此可知，粒细胞的减少是氯氮平的主要严重的副作用之一，其次为继发性感染，以上两者可危及患者的生命健康。而其他不良反应和副作用分别为头晕、嗜睡、无力、多汗、恶心、流涎、呕吐、便秘、心动过速、体位性低血压等。

4 结 语

综上所述，使用氯氮平进行治疗的患者，其个体之间的血药浓度差异较大，而代谢催化酶的活性与血药浓度成反相关，实施咖啡因实验后，可显著提升CYP1A2的活性，从而保障患者的机体平衡与用药安全。因此，在临床治疗当中，还应以患者的实际情况来作为药物用量的标准，以便减少不良反应的发生，从而提高患者在治疗期间的生活质量。

[1] 徐晓津,王高华,王惠玲.氯氮平和利培酮对大鼠脂肪细胞GLUT4的影响[J].中国民康医学,2012,24(02):129-130.

[2] 周媛,王高华,王惠玲,等.利培酮和氯氮平对体外培养大鼠胰岛分泌功能的影响[J].中华精神科杂志,2004,37(04):241-243.

[3] 姚玲玲.利培酮和氯氮平对精神分裂症患者血糖和脂代谢的影响[J].实用药物与临床,2014,17(03):292-293.

[4] 陈妍,陈美娟,钱竹书.长期服用氯氮平的精神分裂症慢性期患者体重指数与精神病理症状关系[J].世界临床药物,2010,31(08):479-781.

[5] 李轶琛,钟宝亮,马筠.阿立哌唑、利培酮和氯氮平对精神分裂症患者糖脂代谢及体质量影响的6个月临床观察[J].中国心理卫生杂志,2009,23(08):569-570.

[6] 林建荣,张良,彭红军,等.氯氮平、氟哌啶醇和氯丙嗪对慢性精神分裂症患者糖、脂代谢及体质量的影响[J].中华精神科杂志,2006,39(02):72-73.

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ISSN.2095-8242.2017.041.8111.02

本文编辑：李新刚