重症联合免疫缺陷病新生儿T淋巴细胞受体切割环筛查概况

文 旻 王晓川

复旦大学附属儿科医院（上海 201102）

·继续医学教育·

重症联合免疫缺陷病新生儿T淋巴细胞受体切割环筛查概况

文 旻 王晓川

复旦大学附属儿科医院（上海 201102）

重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency, SCID）是一组细胞免疫缺陷、同时累及体液免疫的原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency, PID），根据有无B淋巴细胞，可将SCID分为T-B+及T-B-两大类[1]。随着近期对SCID研究的逐步深入，根据患者外周血T淋巴细胞的绝对计数、T淋巴细胞增殖分化功能及致病基因的类型，将SCID划分为3大类：经典的SCID、泄漏型SCID（leaky SCID）及变异型SCID，后两者统称为不典型SCID，其中泄漏型SCID包括Omenn综合征[2]。大部分SCID患者出生时无明显异常，但随着母传抗体的消耗，患者极易在婴儿早期（3～6月龄）发生严重的反复感染，包括迁延性腹泻，口腔念珠菌感染，严重中耳炎，间质性肺炎及条件致病微生物如肺孢子虫、巨细胞病毒等感染，绝大部分患者伴有生长发育迟缓[3]。若不及时纠正免疫缺陷，大部分患者在2岁以内因重症感染而死亡[4]。目前SCID的治疗手段主要是通过同种异体造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）、基因治疗（gene therapy, GT）或酶替代治疗（enzyme replacement therapy, ERT）进行免疫重建。Pai等[5]通过随访240例移植后的SCID患者，认为＜3.5月龄的SCID患者移植的存活率显著高于＞3.5月龄或继发感染的患儿，且移植后的存活率主要与患儿有无感染相关，与移植物的来源无明显关联。因此，对SCID患者进行早期诊断及早期治疗，可显著改善患儿的预后。

SCID符合Wilson等提出的新生儿疾病筛查（newborn screening, NBS）的所有标准[6]：体格检查缺乏特异性；婴儿早期可无临床症状；如不及时治疗，可造成严重后果；有治愈手段；通过早期筛查、明确诊断，在患者发生严重感染前及时进行免疫重建，可显著改善该类疾病的预后；有低成本的、可大范围实行的筛查手段。

1 T淋巴细胞受体切割环的概况

T淋巴细胞受体切割环 (T-cell receptor excision circles，TREC)是αβTCR(T-cell receptor)生成过程中同时产生的无功能的DNA片段[7,8]，约70%的αβTCR在生成过程中可同时生成TREC，这些DNA片段不随T细胞的分裂而复制，稳定存在于细胞内[9]，因此TREC定量可以间接反应胸腺输出的初始T淋巴细胞的数量[10]。

2000年，Douek等[11]首次建立了用RT-PCR方法检测外周血单核细胞TREC含量的方法；2005年，Chan等[12]建立了使用新生儿筛查卡片（即干血斑）检测TREC的方法；2009年，Baker等[13]用RT-qPCR的方法检测直径3.2 mm的新生儿干血斑的TREC含量，完善了TREC筛查技术，通过检测5 766例NBS卡片，初步得出TREC的平均值及中位值，并建立了TRECs的正常范围。

随着以上DNA及TREC检测技术的逐步发展，大范围实施新生儿SCID出生筛查成为一种可能。Sean等[14]通过对SCID出生筛查进行成本效用分析证明，尽管SCID发病率较低，但SCID筛查可显著延长患者生命，节省医疗支出，进行SCID出生筛查是有成本效益的。Jennifer等[15]通过分析多种筛查SCID的方法，包括外周血血常规淋巴细胞绝对计数（ALC）、IL-7、SCID相关蛋白检测（如CD3，CD45等）、基因检测及TREC检测，证明相对于其他筛查方法，检测TREC进行SCID出生筛查，性价比高、具有可行性，且漏诊率极低，符合大范围筛查项目的标准。

2 筛查方法及价值

目前国际上对TREC检测虽已形成相对统一的流程，但不同地区的筛查方法仍存在区别，包括受检干血斑的大小、是否同时检测参照基因、界值的划定等。大多数地区均使用3.2 mm的干血斑提取DNA，而英国使用1.5 mm的血片[16]；马塞诸塞州及纽约州在检测TREC的同时检测核糖核酸酶P（RNAseP）的扩增情况作为参照序列[17]；威斯康星州及加利福尼亚州等地仅在首次筛查TREC结果异常或结果不明确时，再次同时完善TREC及β-actin的检测，以此来减少筛查项目的整体花费[18]。威斯康星州的筛查界值为40 TREC/μL，在此界值下，所有的T细胞减少患者及SCID患者均未漏诊[18]。

Spek等[19]总结了美国各地区的13项筛查结果，一共统计了315万例新生儿，筛查出53例SCID患者，并对89例既往已明确诊断的SCID患者进行TREC检测，所有患者的结果均为阳性， 提示SCID在美国地区的发病率约为1.7：100 000 ,并得出TREC对SCID的筛查灵敏度为100%，复检率为0.20%～3.26%。该研究分析了其中5项筛查研究中TREC对SCID的筛查价值，显示其对SCID的阳性预测值为0.8%～11.2%，对T淋巴细胞减少（T cell lymphopenia, TCL）的阳性预测值为18.3%～81.0%[19]，而所有SCID患者的TREC值均＜25/μL，是否同时检测参照基因以及各地区界值范围的不同，并不影响SCID患者的检出[19]。

然而，并不是所有类型的SCID患者均能通过检测TREC进行早期识别[20]，T细胞产生及成熟过程中、在TREC形成及形成之前相关基因突变所导致的SCID可通过TREC检测进行筛查；V-D-J重排相关基因突变的SCID，其TREC含量亦较低[15]。部分联合免疫缺陷病是由于TCR重排之后的相关基因突变导致，如：CD40L突变，FOXP3缺陷，IL-10Rα链缺陷，IL-2Rγ基因的p.R222C突变[21]，ZAP70[22]，MHC-Ⅱ类分子缺陷[20]等，以上类型的SCID筛查可出现假阴性。

TREC检测不仅可用于SCID筛查，还可筛查除SCID之外的T淋巴细胞减少症，包括多系统综合征，如DiGeorge、唐氏综合征、共济失调性毛细血管扩张综合征、18-三体综合征、CHARGE综合征等，及继发性TCL，如淋巴管扩张等，此外，先天性白血病患者的TREC值也是减少的[18,23,24]。

除了在筛查疾病方面有重要价值外，TREC检测还可评估HSCT患者移植后的胸腺输出功能及T细胞重建情况，部分学者认为它可作为HIV患者进行抗病毒治疗后免疫重建的评估指标[25]。

3 随访及治疗

新生儿筛查是否能充分发挥其价值，主要取决于后期随访及治疗。Sahai等[26]研究表明，部分筛查阳性的患者，成年后逐渐失访，导致新生儿疾病筛查的结果不能得到充分利用，因此各个地区应根据本地的情况，为阳性患者建立完善的随访系统及流程。

对T细胞有缺陷的患者，应立即进行干预措施，包括床旁隔离、避免活疫苗接种[27,28]，避免使用未经γ照射的血制品，同时予免疫球蛋白支持治疗，予抗生素预防肺孢子虫及其他感染等[29]。

并不是所有筛查结果阳性的患儿都需要进行移植治疗。首次筛查结果阳性的患儿应进行复检，排除假阳性结果后，进一步进行流式细胞术检测、精细分型及基因检测进行确诊，部分变异型SCID患者找不到明确的致病基因，需有经验的免疫专科医师进行诊断，同时考虑到相关的综合征，部分继发性TCL的患儿经过治疗，T细胞数量及功能均可改善，对T细胞持续偏低的患者，可能需要进行免疫重建[30]。

早产儿及极低出生体质量儿的TREC值存在较高的假阳性率，可能有以下几点原因：①目前没有明确的与胎龄及出生体质量相匹配的TREC正常值范围；②大部分早产儿和低出生体质量儿可能使用了不同类型的药物，影响胸腺的输出功能[31]。随着后续筛查项目的普及，应进行进一步深入研究，得出与胎龄匹配的TREC正常值范围及TREC变化规律，降低筛查成本[32]。

4 筛查成果

2007年，新生儿筛查及儿童免疫学组、儿童移植中心等专家在旧金山举行会议，探讨新生儿SCID筛查事宜，积极推行筛查项目[33]。自2008年起，继美国威斯康星州首次开展筛查项目以来，目前至少27个地区相继推行了该项目，除此之外，巴西、西班牙、以色列等国也进行了该项研究[35-37]。我国台湾地区于2010年5月至2011年12月也进行了SCID筛查的试点研究[38]。现将部分地区的筛查结果总结如下。

4.1 美国威斯康星州地区

2008年起，美国威斯康星州开始实施新生儿SCID筛查，截至2011年，总共对207 696例新生儿进行了筛查，发现72例新生儿结果异常，包括9例经复检最终归为结果阳性的足月儿及早产儿。其中，38例新生儿T细胞数量正常，33例T细胞数量异常，另外1例未接受检测[18]。该项研究的TREC特异度为99.98%，假阳性率为0.018%，对TCL的阳性预测值为45.83%[18]。33例TCL的新生儿中，58%（n=19）存在继发性TCL，如淋巴管发育异常、染色体畸形、多发先天畸形或代谢异常等；另外14例新生儿存在原发性TCL，包括5例暂时性TCL，4例DiGeorge综合征及5例SCID患儿[18]。5例SCID患儿中包括1例Rac2突变、1例腺苷脱氨酶（ADA）缺陷、1例IL-7信号通路缺陷，另外2例未发现致病基因[18]。

4.2 美国马萨诸塞州地区

自2009年2月起，美国马萨诸塞州进行了为期1年的新生儿SCID筛查项目[39]。共筛查了来自68 811例婴儿的77 491例标本，其中272例婴儿的首次筛查结果阳性，对其中二次检测仍阳性的51例婴儿进行了SCID诊断评估[39]。通过流式细胞术检测，51例婴儿中有19例婴儿确诊为TCL，其中，4例诊断为DiGeorge综合征，1例Jacobsen综合征，1例存在先天畸形，2例因心脏病手术切除胸腺，9例为特发性TCL，1例有待完善进一步检查，1例死于心血管并发症[39]。本次筛查项目中，未筛检出SCID患者，该项目结束后，该地区又继续筛检了100 597例新生儿，并筛查出1例SCID患者，为Jak3突变[40]。

4.3 美国纽约州地区

美国2010年9月29日至2012年9月28日为期2年的筛查，共筛查485 912例婴儿，筛查出97例TCL患儿，其中10例确诊为SCID，包括9例经典SCID及1例泄漏型SCID[41]。明确了7例SCID患儿的致病基因，包括2例ADA缺陷，4例IL2RG缺陷（其中1例为泄漏型IL2RG-SCID），1例IL7Rα缺陷[41]。另外3例SCID患儿的免疫表型为T-B+NK+，未发现致病基因，其中1例患者为3p13～p14.2片段缺失，该缺失片段既往未报道与SCID相关[41]。7例患儿进行了HSCT治疗，2例ADA缺陷患儿均予酶替代治疗，另外1例片段缺失患者在进行治疗前死亡[41]。其余87例TCL患者中，30例诊断为特发性TCL（其中11例逐渐恢复正常）；27例存在T细胞发育相关缺陷，包括18-例DiGeorge综合征，4例唐氏综合征及18三体综合征、17q12重复综合征、CHARGE综合征、6p染色体缺失综合征等[41]；17例患儿由于先天性畸形、代谢异常、先天性心脏病胸腺切除术后、胃肠畸形（如腹裂、脐疝、胎儿水肿等）等原因导致继发性TCL[41]；另外13例婴儿合并其他不明原因的检验异常，如：粒细胞减少、B细胞减少、低丙种球蛋白血症及CD8+T细胞减少等[41]。

4.4 美国加利福尼亚地区

美国加利福尼亚州于2010年8月起开始实施新生儿TREC筛查。两年间，该地区共筛查993 724例婴儿，161例婴儿进行了流式细胞术检测，50例患儿存在TCL（1/19 900; 0.005%）[23]。其中15例患者进行了HSCT、胸腺移植或基因治疗，包括11例经典的SCID患者，3例泄漏型SCID或Omenn综合征，1例完全性DiGeorge综合征[23]。经典SCID患者中，4例婴儿为IL2RG突变，3例为IL7R基因突变，2例为RAG1突变，1例Jak3突变，其余患者均为T-B+NK+表型，未发现致病基因[23]。3例泄漏型SCID中，2例为RAG1突变，1例为RMPP突变。其余TCL患儿中，6例为变异型SCID或联合免疫缺陷，12例为T细胞发育相关基因缺陷综合征，9例为继发性TCL，8例为早产儿[23]。

4.5 美国11个地区的SCID筛查总结

Kwan等总结了美国11个SCID筛查项目组为期6年的筛查结果，除外上文中提到的地区，还包括科罗拉多州、康乃狄克州、特拉华州、密歇根等地。总共筛查了3 030 083例新生儿，筛查出52例SCID患者，包括42例经典SCID，9例泄漏型SCID及1例Omenn综合征，本项研究得出美国地区的SCID发病率约为1∶58 000[42]，最常见的基因突变类型为IL2RG(19%)、RAG1(15%)、IL7R(12%)及ADA(11%)[42]。52例SCID患者中，死亡7例，其中3例在移植前死亡，余4例患者在HSCT治疗后，2例因白消安不良反应、1例因CMV感染、另外1例因严重呼吸道感染而死亡。其余45例患者中，40例进行了HSCT，4例为基因治疗，2例进行了酶替代治疗[42]。

通过对美国各地区新生儿筛查成果进行总结，可得出以下结论：①所有地区均筛查出了经典SCID及泄漏型SCID患者；②所有的SCID患者的TREC结果均为阳性，无漏诊；③绝大多数SCID患者通过及时的免疫重建，有较高的存活率，新生儿筛查项目可明显改善SCID患者的预后。

4.6 英国地区

英国地区对5 000例新生儿干血斑样本进行检测，包括早产儿及来自NICU的新生儿，并用相同的方法检测了18例既往已确诊为SCID的患者的TREC含量[16]，该18例SCID患者的检测结果均为阳性。该研究通过分析5个不同界值下（20、25、30、35及40 TREC copies/μL），TREC检测对SCID阳性预测值的变化（波动在0.04%至1.00%）表明， TREC正常界值的划定可影响实验的阳性预测值。因此在进行大规模新生儿筛查时，合适的界值划定很重要[16]。此研究中早产儿及NICU的新生儿的假阳性率并不高[16]。

4.7 中国台湾地区

2010年5月至2011年底，中国台湾地区率先进行了SCID试点筛查项目，筛查了该时间段内，台湾地区35%～37%的新生儿，共106 391例[38]。共筛检出5例阳性患者，其中2例诊断为SCID（IL2RG,RAG1）,2例为基因不明的变异型SCID，1例为乳糜胸[38]。IL2RG及RAG1基因突变的患者分别于2.8月龄及5.3月龄进行了造血干细胞移植，另外2例变异型SCID患者，其中1例于15月龄时仍持续存在TCL，另1例于13月龄时T细胞数量明显升高[38]。432例新生儿的首次TREC检测结果不明确，重复检测后，19例新生儿检测结果仍异常，并且均进行了进一步的诊断评估。该19例阳性新生儿中，6例患儿T细胞数量正常，5例患儿为DiGeorge综合征，8例为继发性TCL，如心脏手术切除胸腺、先天性CMV感染、极低出生体质量儿等[38]。此研究将大约200 000例未接受TREC筛查的新生儿作为对照组，2例未筛查的新生儿分别于3月龄及4月龄时死亡，其中1例为IL2RG突变，另外1例未发现致病基因[38]。此次研究项目同时得出了台湾地区SCID的发病率，约为1：53 196[38]

5 结语

近年来新生儿SCID出生筛查取得了显著的成果，但该项目仍存在各个方面的诸多挑战，如诊断标准及阳性患者的治疗随访等。部分TREC阳性患者的T细胞数量未达到SCID诊断标准，波动在200～1 500个/ μL，需要免疫科专业医师明确判断患者T细胞减少的原因，是否为暂时性或继发性的，并及时制定下一步的随访及治疗方案。威斯康星州对T细胞绝对计数波动在200～1 500个/μL，且T细胞增殖功能正常、未发现基因突变的患者予定期随访及观察，同时根据免疫功能评估情况，必要时予以免疫球蛋白支持、抗生素预防感染治疗[18]。

SCID是一类威胁生命的原发性免疫缺陷病，通过新生儿疾病筛查，可早期识别大部分SCID患儿，以期在患者3.5月龄前及时进行免疫重建。TREC检测具有较高的灵敏度及特异度，有理由相信，在未来的5年里，新生儿SCID筛查会越来越普及。同时，需要学者们结合TREC检测，更好地理解SCID的致病机制，发现新的突变类型，扩展SCID致病基因谱，以期提高我国SCID患儿的确诊率及治愈率，改善患者预后。

[1] Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Primary immunodeficiency diseases： an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodef i ciency 2015 [J]. J Clin Immunol, 2015, 35(8)： 696-726.

[2] Shearer WT, Dunn E, Notarangelo LD, et al. Establishing diagnostic criteria for severe combined immunodeficiency disease (SCID), leaky SCID, and Omenn syndrome：The Primary Immune Deficiency Treatment Consortium experience [J]. J Allergy Clin Immunol, 2014,133(4)：1092-1098.

[3] Fischer A. Primary T-lymphocyte immunodeficiencies [J]. Clin Rev Allergy Immunol, 2001, 20(1)： 3-26.

[4] Cirillo E, Giardino G, Gallo V, et al. Severe combined immunodef i ciency-an update [J]. Ann N Y Acad Sci, 2015, 1356(1)：90-106.

[5] Pai S, Logan BR, Griff i th LM, et al. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000-2009 [J]. N Engl J Med, 2014, 371(5)：434-446.

[6] Wilson JM, Jungner YG. Principles and practice of mass screening for disease [J]. Bol Oficina Sanit Panam, 1968, 65(4)：281-393.

[7] Kong F, Chen CH, Cooper MD. Thymic function can be accurately monitored by the level of recent T cell emigrants in the circulation [J]. Immunity, 1998, 8(1)：97-104.

[8] Breit TM, Verschuren MC, Wolvers-Tettero IL, et al. Human T cell leukemias with continuous V(D)J recombinase activity for TCR-delta gene deletion [J]. J Immunol, 1997, 159(9)：4341-4349.

[9] Livak F, Schatz DG. T-cell receptor alpha locus V(D)J recombination by-products are abundant in thymocytes and mature T cells [J]. Mol Cell Biol, 1996,16(2)：609-618.

[10] Douek DC, Mcfarland RD, Keiser PH, et al. Changes in thymic function with age and during the treatment of HIV infection [J]. Nature, 1998, 396(6712)：690-695.

[11] Douek DC, Vescio RA, Betts MR, et al. Assessment of thymic output in adults after haematopoietic stem-cell transplantation and prediction of T-cell reconstitution [J]. Lancet, 2000, 355(9218)：1875-1881.

[12] Chan K, Puck JM. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency [J]. J Allergy Clin Immunol, 2005, 115(2)： 391-398.

[13] Baker MW, Grossman WJ, Laessig RH, et al. Development of a routine newborn screening protocol for severe combined immunodeficiency [J]. J Allergy Clin Immunol, 2009, 124(3)：522-527.

[14] Mcghee SA, Stiehm ER, Mccabe ERB. Potential costs and benefits of newborn screening for severe combined immunodef i ciency [J]. J Pediatr, 2005, 147(5)：603-608.

[15] Puck JM. Laboratory technology for population-based screening for severe combined immunodeficiency in neonates： the winner is T-cell receptor excision circles [J]. J Allergy Clin Immunol, 2012, 129(3)：607-616.

[16] Adams SP, Rashid S, Premachandra T, et al. Screening of neonatal UK dried blood spots using a duplex TREC screening assay [J]. J Clin Immunol, 2014, 34(3)：323-330.

[17] Gerstel-Thompson JL, Wilkey JF, Baptiste JC, et al. Highthroughput multiplexed T-cell-receptor excision circle quantitative PCR assay with internal controls for detection of severe combined immunodeficiency in population-based newborn screening [J]. Clin Chem, 2010, 56(9)：1466-1474.

[18] Verbsky JW, Baker MW, Grossman WJ, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency; the Wisconsin experience (2008-2011) [J]. J Clin Immunol, 2012,32(1)：82-88.

[19] van der Spek J, Groenwold RHH, van der Burg M, et al. TREC based newborn screening for severe combined immunodeficiency disease： a systematic review [J]. J Clin Immunol, 2015, 35(4)： 416-430.

[20] Kuo CY, Chase J, Garcia Lloret M, et al. Newborn screening for severe combined immunodef i ciency does not identify bare lymphocyte syndrome [J]. J Allergy Clin Immunol, 2013, 131(6)：1693-1695.

[21] Roifman CM, Somech R, Kavadas F, et al. Defining combined immunodeficiency [J]. J Allergy Clin Immunol, 2012,130(1)：177-183.

[22] Grazioli S, Bennett M, Hildebrand KJ, et al. Limitation of TREC-based newborn screening for ZAP70 severe Combined Immunodef i ciency [J]. Clin Immunol, 2014, 153(1)：209-210.

[23] Kwan A, Church JA, Cowan MJ, et al. Newborn screening for severe combined immunodef i ciency and T-cell lymphopenia in California： results of the first 2 years [J]. J Allergy Clin Immunol, 2013, 132(1)：140-150.

[24] Puck JM. Neonatal screening for severe combined immunodef i ciency [J]. Curr Opin Pediatr, 2011, 23(6)： 667-673.

[25] Serana F, Chiarini M, Zanotti C, et al. Use of V(D)J recombination excision circles to identify T- and B-cell defects and to monitor the treatment in primary and acquired immunodef i ciencies [J]. J Transl Med, 2013, 11：119.

[26] Sahai I, Eaton RB, Hale JE, et al. Long-term follow-up to ensure quality care of individuals diagnosed with newborn screening conditions： early experience in New England [J]. Genet Med, 2010, 12(12 Suppl)： S220-S227.

[27] Bakare N, Menschik D, Tiernan R, et al. Severe combined immunodef i ciency (SCID) and rotavirus vaccination： reports to the Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) [J]. Vaccine, 2010, 28(40)： 6609-6612.

[28] Shearer WT, Fleisher TA, Buckley RH, et al. Recommendations for live viral and bacterial vaccines in immunodeficient patients and their close contacts [J]. J Allergy Clin Immunol, 2014, 133(4)：961-966.

[29] Puck JM, Routes J, Filipovich AH, et al. Expert commentary：practical issues in newborn screening for severe combined immune deficiency (SCID) [J]. J Clin Immunol, 2012, 32(1)：36-38.

[30] Kwan A, Puck JM. History and current status of newborn screening for severe combined immunodef i ciency [J]. Semin Perinatol, 2015, 39(3)： 194-205.

[31] Chase NM, Verbsky JW, Routes JM. Newborn screening for SCID： three years of experience [J]. Ann N Y Acad Sci, 2011, 1238(1)： 99-105.

[32] Ward CE, Baptist AP. Challenges of newborn severe combined immunodeficiency screening among premature infants [J]. Pediatrics, 2013, 131(4)： e1298-e1302.

[33] Puck JM. Population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency： steps toward implementation [J]. J Allergy Clin Immunol, 2007, 120(4)：760-768.

[34] Buelow BJ, Routes JM, Verbsky JW. Newborn screening for SCID： where are we now? [J]. Expert Rev Clin Immunol, 2014, 10(12)： 1649-1657.

[35] Felipe B, Olbrich P, Lucenas JM, et al. Prospective neonatal screening for severe T- and B-lymphocyte deficiencies in Seville [J]. Pediatr Allergy Immunol, 2016, 27(1)：70-77.

[36] Kanegae MPP, Barreiros LA, Mazzucchelli JT, et al. Neonatal screening for severe combined immunodeficiency in Brazil [J]. J Pediatr (Rio J), 2016, 92(4)：374-380.

[37] Somech R, Lev A, Simon AJ, et al. Newborn screening for severe T and B cell immunodef i ciency in Israel： a pilot study [J]. Isr Med Assoc J, 2013, 15(8)：404-409.

[38] Chien YH, Chiang SC, Chang KL, et al. Incidence of severe combined immunodeficiency through newborn screening in a Chinese population [J]. J Formos Med Assoc, 2015, 114(1)：12-16.

[39] Comeau AM, Hale JE, Pai SY, et al. Guidelines for implementation of population-based newborn screening for severe combined immunodef i ciency [J]. J Inherit Metab Dis, 2010, 33(Suppl 2)： S273-S281.

[40] Hale JE, Bonilla FA, Pai SY, et al. Identif i cation of an infant with severe combined immunodeficiency by newborn screening [J]. J Allergy Clin Immunol, 2010, 126(5)：1073-1074.

[41] Vogel BH, Bonagura V, Weinberg GA, et al. Newborn screening for SCID in New York State： experience from the fi rst two years [J]. J Clin Immunol, 2014, 34(3)：289-303.

[42] Kwan A, Abraham RS, Currier R, et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States [J]. JAMA, 2014, 312(7)：729.

（本文编辑：邹 强）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.01.019

2016-07-17）