慢性阻塞性肺疾病与肺癌的相关研究进展

蔡静静 刘瑞娟

慢性阻塞性肺疾病与肺癌的相关研究进展

蔡静静1,2刘瑞娟1

慢性阻塞性肺疾病简称慢阻肺(chronic obstructive pulmonary disease ，慢阻肺)，是一种常见、可提前预防、可治疗的疾病。主要特征为持续的不可逆的气流受限及气道慢性炎症，典型的临床表现为持续性呼吸系统症状如反复咳嗽、咳痰、憋喘[1]。肺癌(1ung cancer，LC )是主要发生于支气管黏膜上皮及腺体的常见恶性肿瘤，二者均与肺部对香烟烟雾等有害气体或气道慢性炎症反应有关，且慢阻肺患者发生肺癌的风险增加。慢阻肺和肺癌都是可以对肺组织造成破坏的疾病[2]。现在越来越多的证据显示，吸烟相关的气道阻塞独立使肺癌发生的风险提高了2-4倍，即使被比较的队列也被吸烟控制。在临床上经常遇到慢阻肺合并肺癌的患者，二者早期的临床表现症状极为相似，如均表现为咳嗽、咳痰、喘息等症状，容易造成漏诊误诊，从而延误治疗时机，导致预后不良。本文旨在综述近年来慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的共同的发病危险因素及致病机制，提高早期诊断率，及时采取综合治疗，改善病人的生活质量及生存期。

流行病学

目前慢阻肺在全球的患病率为4%一20%，且慢阻肺在致死原因中位居第四位(300万例/年)，在全世界超过两亿人患有慢阻肺，预计慢阻肺将成为第三位常见的致死原因在2020年[3]。据统计肺癌仍然是中国乃至世界范围内癌症发病率及死亡率最高的恶性肿瘤[4]。据《世界癌症报告》指出，2012年因肺癌死亡人数约为159万。肺癌是慢阻肺的常见合并症之一，Sin和他的同事对慢阻肺患者死亡的原因进行研究，认为造成轻中度慢阻肺患者死亡的主要原因是肺癌[5]。

慢性阻塞性肺疾病与肺癌关系

一、遗传易感性

研究表明吸烟者中只有少数人会发生慢阻肺或肺癌，大多数人不会发生， 并且遗传易感性经常发生在家庭中。遗传上易发生肺气肿的患者，如具有α1抗胰蛋白酶缺乏的个体，有发生肺癌的高风险，原因可能是由于弹性蛋白酶活性的不平衡[6]。缩短的端粒也参与肺癌、肺气肿、慢阻肺的发展，而且与肺癌预后较差有关。端粒由一组统称为端粒酶逆转录酶或TERT的专用酶控制，在最近的荟萃分析中，TERT基因多态性rs2736100与肺癌发生的风险有关[7]。血管内皮生长因子受体1(VEGFR)具有促进炎症和肿瘤进展的作用，其也参与慢阻肺和肺癌的发生、发展，并且是肺癌治疗的有希望的靶点之一[8]。VEGFR1由FLT1编码，FLT1是癌细胞分化增殖的控制基因。在肺组织中高度表达的FAM13A基因的遗传变体与慢阻肺和肺癌的共同易感性有关，但是其基因家族作用的机制是不确定的，可能参与抑制肿瘤的活性[9]。最近公布的两个明确定义的慢阻肺患者的甲基化谱的研究鉴定了349个CPG位点(DNA区域，其中胞嘧啶核苷酸后面是鸟嘌呤核苷酸)与改变的肺功能的存在和严重程度显著相关。该研究中与慢阻肺相关的几个位点也与肺肿瘤发生有关。随后的表观遗传学研究确定了2个基因，分别是CCDC37和MAP1B，其具有与慢阻肺和肺癌易感性相关的甲基化模式。在慢阻肺患者中，支气管上皮表达CCDC37减少和微管组装介质MAP1B可能使CCDC37和MAP1B基因通过尚未知的机制使其超甲基化并最终参与肺癌的发生[10]。

二、气道慢性炎症反应

筛查研究提供的最新证据显示，吸烟相关的肺功能及肺部结构的异常的患者比较容易发生肺癌，毫不奇怪，慢性炎症被假定为连接慢阻肺和肺癌的明显罪魁祸首[11]。当肺泡暴露于香烟烟雾时，炎症细胞特别是中性粒细胞及巨噬细胞，被召集和激活，释放丝氨酸、基质金属蛋白酶及活性氧。肺气肿时细胞外基质的破坏和细胞死亡超出修复能力时，将导致肺泡腔的扩大。支气管干细胞(BASCs)试图更换受损的肺泡细胞和保持肺泡的完整性。然而，在香烟致癌物和炎症蛋白酶介导释放的生长因子的重复诱导作用下，BASC反复增殖，发生癌变，进而导致肺癌的发生。组织在损伤和修复过程中，细胞会在炎症微环境中发生癌前病变。慢阻肺是远端气道的慢性炎性疾病，可以导致肺组织反复损伤和修复。NF-KB是控制细胞增殖和细胞存活的基因调节因子和Th2促炎细胞因子的修饰因子，其促进肺癌和慢阻肺的发展[12]。另一个与慢阻肺和肺癌相关的炎症介质是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途径，其是肿瘤发生的关键启动子，并参与肿瘤增殖的存活[13]。Ping Yang 等[6]研究表明α1-AT的缺乏与大多数患者肺癌发生风险的增加有关， 因此α1-AT缺乏具有促进肺癌发生的作用，α1-AT可能为慢阻肺与肺癌的共同致病因素。

三、吸烟

肺癌是位于全球癌症致死原因的首位，吸烟者中有15%会发生肺癌，肺癌患者中90%以上都与吸烟有关[14]。对慢阻肺患者来说，长久大量的抽烟会额外增高肺癌发生的风险[15]。Calabro等[16]研究表明，慢阻肺吸烟者发生肺癌的风险比无慢阻肺吸烟者增高2-5倍，且肺癌发生风险随肺功能受损严重程度的增加而增加。研究表明被动抽烟也是导致肺癌发生的另一重要危险因素[17]。Kim和他的同事对国际肺癌联盟的18例病例对照的数据进行研究，发现在吸烟者与不吸烟者中肺癌发生风险随二手香烟烟雾暴露量的增加而增加[18]。烟草中含有许多致癌物质增加，这些致癌物质使炎症细胞在肺内聚集、活化、释放活性氧增多直接对肺部造成损伤，促进促炎因子、生长因子及蛋白水解酶过度产生，从而可导致慢阻肺，亦可促发支气管上皮细胞腺瘤样增生。吸烟造成肺部的氧化应激和炎症反应，从而促进慢阻肺 或者肺癌的发生[19]。

四、肺功能

第一秒用力呼气量(FEV1)降低与肺部炎症反应程度及气道阻塞有关，同时FEV1也是预测肺癌发生的一个独立危险因素[16]。流行病学调查，FEV1降低的吸烟者发生肺癌的风险比正常吸烟者高2-5倍，肺功能受损的程度与发生肺癌的风险呈线性关系，即使在戒烟者和不吸烟者中，这种关系仍然存在[16]。有研究表明，在控制吸烟因素以后，肺功能的下降仍与肺癌发生的危险性有关，进一步表明肺功能是游离于吸烟之外的独立危险因素，导致肺功能下降的因素有可能导致肺癌的发生。最近的研究证实，肺气肿也是肺癌发生的重要独立危险因素，肺气肿可以提高肺癌发生的风险(约3-6倍)，且与肺癌患者的预后有关，肺气肿越严重，肺癌患者的死亡率越高[20-21]。在一项具有高风险吸烟者的大型前瞻性研究中表明气流受限的严重程度与肺癌风险之间存在强烈的线性关系[22]。气道阻塞和肺气肿是肺癌的危险因素，对于此类人群可以积极采取干预措施，从而防止其向肺癌的发展[23]，比如定期复查肺功能。

临床表现及诊断

老年慢阻肺患者的慢性咳喘症状反复发作，进行性加重，极易掩盖肺癌的早期临床表现，即使并发肺癌后出现呼吸道症状，临床上多诊断为AECOPD，容易造成漏诊、误诊。因此对于慢阻肺患者，如出现痰中带血、饮水呛咳、进行性消瘦、抗炎效果不佳、声音嘶哑、胸腔积液、较长时间的低热等症状时需要警惕合并肺癌的可能，为了提高早期诊断率，要及时采取以下建议：① 定期复查胸片或胸部CT。对慢阻肺患者要定期复查影像，如常规半年进行1次胸片检查是尽早发现肺癌的一种筛查方法。国外学者表明对于45岁以上大量吸烟的慢阻肺患者,胸片筛查1次/年可能使病死率降低10%[24]。在肺癌筛查中，美国预防服务专案组(USPSTF) 推荐低剂量CT(LDCT)[25]。LDCT可以在较短的扫描时间内，取得良好的空间分辨率，能清楚地显示肺组织的细微结构，几乎达到能显示与大体标本相似的形态学改变[26]。② 定期检查肺功能。动态观察慢阻肺患者肺功能变化，若在肺功能降低的基础上，发现弥散功能也下降，要警惕合并肺癌的可能。③ 肺穿刺。若慢阻肺患者胸部CT表现为软组织肿块位于外周，并且经抗感染治疗后肿块没吸收或者变大时可在CT或B超引导下行肿块穿刺术，进一步明确诊断。④ 无痛纤维支气管镜。支气管镜检查技术是诊断慢阻肺合并肺癌最常用的一种方法，此外经支气管针吸活检术(TBNA)和超声支气管镜引导的经支气管针吸活检术(EBUS-TBNA )可以穿刺气管或支气管旁的淋巴结和肿块，有助于诊断和淋巴结分期，特别适合于中心型肺癌。⑤ 淋巴结穿刺或活检。适用于颈部无痛性肿大的淋巴结患者。⑥ 痰找脱落细胞是诊断肺癌的一种简单、安全的无创性方法之一。⑦ 对于合并胸水的患者及时行胸腔穿刺术，并送检胸水常规、胸水肿瘤标志物、反复多次胸水找瘤细胞。⑧ 胸膜活检术：使用于诊断不明的胸腔积液。

治疗及预后

慢阻肺和肺癌是一类通常共存并且存在许多临床挑战的肺部破坏性疾病，慢阻肺合并肺癌的治疗是具有挑战性的，因为慢阻肺可增加手术风险、术后发病率及降低存活率[23]。最近De-Torres JP等人设计了一种预后模型(COPD-LUCSSDLCO)[27]进一步证明了慢阻肺合并肺癌的患者有更高的死亡风险。Kurishima和他的同事研究表明最大可能减轻慢阻肺合并肺癌患者的临床症状，改善及提高生存质量是治疗的主要目标[28]。 因此我们需要做到以下几点：① 戒烟及减少二手烟吸入。一个随访31年的人群队列研究表明戒烟者比不戒烟者肺癌发生风险减少50%[17]。② 给予慢阻肺患者长效支气管扩张剂及糖皮质激素联合制剂如布地奈德福莫特罗来改善临床症状，研究表明吸入糖皮质激素(ICS)对肺癌有预防作用。病例对照研究表明，慢阻肺的病人长期规律吸入ICS，将显著减少肺癌发生的风险[29]。此外，Parimon和他的同事观察到慢阻肺患者吸入较多的ICS (≥1, 200 ug/d)将使肺癌发生风险下降61%[30]。③ 手术：肺切除术是慢阻肺合并肺癌治疗的最佳方案，但是约1/3的患者由于较差的肺功能，无法耐受手术治疗[31]。Jeon和他的同事对慢阻肺合并肺癌的患者的手术方法进行了倾向得分匹配分析的研究得出，视频辅助胸腔镜手术与开胸手术相比可以减少术后肺部并发症[32]。Takegahara等人对108位慢阻肺合并肺癌的患者进行临床回顾性分析，认为肺切除术后使用长效的支气管扩张剂可以减少术后并发症的发生[33]。④ 立体定位体放疗(SBRT)：由于肺功能差和/或慢阻肺相关全身共病(例如缺血性心脏病)而不适合手术的患者，可以选择立体定向体放疗，它已被证明是一种安全和有效的治疗早期肺癌的替代方案[34]。Pamla 和他的同事报道了一例TNM分期Ⅰ期的非小细胞肺癌合并慢阻肺(肺功能为重度)的患者经过SBRT治疗后，3年有效率达到89%[35]。⑤ 全身化疗：美国国立综合癌症网络指南( National Comprehensive Cancer Network, NCCN)推荐美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 体力状况( performance status， PS)评分≤2 分，重要脏器功能可耐受化疗可给予全身化疗。虽然有报道称慢阻肺增加化疗诱发的发热性中性粒细胞减少的风险，但是关于慢阻肺合并肺癌化疗效果的数据有限[36]。⑥ 局部化疗：胸腔内灌注化疗药物可以抑制恶性胸水的生长。⑦ 中药治疗：与化疗联合使用可以减轻不良反应，并增加抗肿瘤的效果。

小 结

慢性阻塞性肺疾病与肺癌的发病之间存在很多危险因素，这些危险因素可以单一或混合促进慢性阻塞性肺疾病向肺癌发展。因此我们应该对慢阻肺或CT检测到肺气肿患者尽早实施肺癌预防及筛查策略，比如说戒烟及减少二手烟的暴露,定期复查胸片或CT，动态观察肺功能变化，规律吸入ICS。若影像异常或FEV1下降要注意警惕合并肺癌的可能。此外对于慢阻肺合并肺癌的患者，早期肺癌可以通过多学科综合治疗实现较好的预后，降低死亡率及改善患者的生存质量。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.12.045

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2017-03-28]