细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂药理毒理研究与评价

张晓钿，田树红，王日超，李 娥，刘 莹，符 健

（海南医学院海南省药物安全性评价研究中心；海南医学院海南省药物临床前药理毒理学研究重点实验室， 海南 海口 571199）

细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂药理毒理研究与评价

张晓钿，田树红，王日超，李 娥，刘 莹，符 健∗

（海南医学院海南省药物安全性评价研究中心；海南医学院海南省药物临床前药理毒理学研究重点实验室， 海南 海口 571199）

脂质体制剂是细胞毒类抗肿瘤药物中的主要成分，在对抗肿瘤的过程中，发挥着重要的作用。在临床应用中，细胞毒类抗肿瘤药物需要注重肿瘤治疗的选择性及有效性，以及毒性反应等问题。本文首先介绍了脂质体制剂的药学组成及特点，然后介绍了其在细胞毒类抗肿瘤药物中的作用，最后对其药理毒理进行了非临床研究与评价。

细胞毒类；抗肿瘤药物；脂质体制剂；药理毒理；研究与评价

细胞毒类抗肿瘤药物是一种较为常用的抗肿瘤药物，在临床应用中，通常面临着治疗有效性、治疗选择性、严重毒性反应等问题。利用脂质体载体能够对这些问题进行解决。在脂质体制剂中，抗肿瘤药物与肿瘤细胞的作用时间能够得到增加，同时，在肝脏、脾脏等具有丰富单核-巨噬细胞的位置定位浓集，提高肿瘤组织药物浓度，对肿瘤进行更为有效的抑制。

1 脂质体制剂的药学组成及特点

在脂质体当中，通常具有数个与细胞膜相似的脂质双分子层包裹水相介质，在脂质体双份子层当中，主要的成分是磷脂，同时具有磷脂酸、胆固醇等成分，能够对脂质体表面电荷性质进行改变，并且对双分子层的稳定性、流动性进行调节。磷脂结构具有亲脂基团、亲水基团，磷脂亲水性首基部分，是双分子层内外表面的主要成分，亲脂性尾端部分，则在膜中间。根据不同体积、形态，可将脂质体分为100～2000 nm粒径的大单层脂质体，30 m左右粒径的小单层脂质体，以及200～5000 nm粒径的多复层脂质体[1]。根据不同的表面电荷，则包括了正电性脂质体、负电性脂质体、中性质肢体等。包裹药物通过脂质体的作用，能够改变体内分布情况，降低神经组织、心肌、骨髓中的药物分布，能够降低化疗药物产生的毒性影响。同时，可以采用特殊的方法对脂质体药物进行优化，使其在肝脏、脾脏中的分布降低，而肿瘤组织则能够摄取更多的药物，实现良好的肿瘤靶向。

2 脂质体制剂在病毒类抗肿瘤药物中的应用

在脂质体当中对抗肿瘤药物进行包封，能够使肿瘤和药物的作用时间得到增加，在肝脏、脾脏等具有丰富单核—巨噬细胞的组织器官中，有选择性的进行浓集定位，使肿瘤组织药物浓度比正常组织药物浓度更高，从而对肿瘤进行有效的抑制。作为抗癌药物制备中的重要载体，脂质体的应用十分广泛，目前，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、喜树碱等脂质体制剂已经在临床上进行了很好的应用。早在20世纪末，美国已经推出了两性霉素B脂质体产品，主要用于静脉注射。此外，常用的脂质体制剂还包括PLD、NPLD、DNX等，与阿霉素药物进行配合使用，能够有效抑制乳腺癌、卵巢癌等癌症肿瘤[2]。在药学质量控制当中，脂质体制剂的个性化特征较为显著，如果脂质体制剂由不同单位研制，其会具有不相同的药学特征，包括体外释放、稳定性、包封率、粒径、组成等，都存在着一定的差异。所以，在抗肿瘤药物的作用上，以及临床适应症的选择上，脂质体制剂药学特征也具有较为显著的差异。

3 细胞类抗肿瘤药物脂质体制剂的药理毒理

脂质体制剂具有质量可控性，其具有较为稳定的物理稳定性和化学稳定性。在物理稳定性方面，磷脂分子之间的氢键、疏水作用、范德华力等相互作用，在化学稳定性方面，则包括了胆固醇、磷脂，以及其它的少量物质。通常情况下，物理稳定性是对脂质体结构存储状态进行反映，而化学特征则对脂质体分子结构加以体现。脂质体的物理稳定性主要体现在包封率、表面电荷、分布、粒径大小等。磷脂物理稳定性与包封物性质、脂质体膜成分特征等相关[3]。化学稳定性则是通过包载药物存在状态、脂质体膜成分变化得以体现的。细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂主要是为了在确保原有疗效的基础上，对传统给药方式毒性反应进行控制，因此，应当对脂质体制剂、非脂质体制剂药物毒性反应情况加以了解。

脂质体制剂能够对药物体内过程进行改变，因而能够同样使药物安全性发生变化。根据现有细胞毒类脂质体制剂的研究结果能够看出，脂质体制剂能够延长药物在血液中的维持时间，提升肿瘤组织药物浓度，增加网状内皮系统摄取量。应用脂质体制剂，能够降低毒性反应，提高药效学作用，同时能够增加给药剂量，取得更好的疗效。在非临床试验研究当中，对脂质体制剂和普通体质及进行对比，发现脂质体制剂对药效学能够产生良好的改善效果。在体内，脂质体制剂能够对药物过程有效改变，例如药物的组织分布、暴露量参数等。脂质体制剂的开发和应用，主要是为了降低细胞毒类抗肿瘤药物对体内正常组织的毒性作用，降低药物对人体正常组织的不良影响[4]。给予脂质体制剂的质量可控性高，能够得出不同脂质体制剂具有不同的结果，因此在临床中应根据患者实际情况进行选择。

4 小结

在药学控制方面，细胞毒类抗肿瘤药物脂质体制剂具有独特的个体化特征，其要学特征不同，毒理学反应、抗肿瘤效果也不尽相同。其通过改变药物在人体中的过程，保留药物原有药效，同时削弱药物毒性作用，提高了抗肿瘤药物的安全性。

[1] 张小琴.抗肿瘤中药中脂质体的应用研究[J].阿坝师范高等专科学校学报，2013，02(13)：125-128.

[2] 凌 丽，张武雄，朱 亮.抗肿瘤靶向微粒给药系统的研究进展[J].广东药学院学报，2010，01(16)：107-110.

[3] 李秋萍，刘小蔓，戴俊东.复方长循环肿瘤靶向制剂的研究进展[J].中国中药杂志，2014，03(15)：402-406.

[4] 岳永阳.脂质体在中药制剂中的研究及应用进展[J].首都食品与医药，2015，12(23)：100-102.

本文编辑:罗 兰

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ISSN.2095-8242.2017.01.0761.01