婴幼儿眼部血管瘤的治疗进展

李田园 综述 贾仁兵 范先群 审校

婴幼儿血管瘤(Infantile Hemangioma, IH)是婴幼儿期最常见的良性肿瘤，发病率约为5～10%，累及眶周和眼睑的IH发病率为1～3%[1，2]。IH好发于女性、早产儿和低出生体重的婴儿。病变由胚胎时期的血管组织增生构成，血管壁为异常增生的内皮细胞。皮损表现为充血性、擦伤样或毛细血管扩张性斑片。眼部IH的临床表现存在个体差异。较小的病变仅影响外观，不造成功能损害；面积较大的表浅病变可能造成视轴遮挡，影响视力发育；眼眶内深部病变可压迫视神经或眼外肌，造成视力下降或眼球运动障碍。有证据显示，眼部IH引发弱视的发病率高达60%[3，4]。婴幼儿血管瘤的自然病程分为三个阶段，增殖期，平缓期，消退期。通常出生后3个月左右，瘤体进入快速增殖期，病灶大小可达到最终面积的80%。6～9个月增殖开始变缓，少数患儿增殖期会持续至1岁之后，最终瘤体在几年后逐渐消退。约50%的患儿在5岁时瘤体完全消退，至10岁，几乎所有血管瘤都会消退。但是，未经治疗的瘤体消退完成后有25%～69%的患儿残存皮肤及皮下组织退行性改变，包括瘢痕、萎缩、色素减退、毛细血管扩张和皮肤松弛。

对IH的认识和治疗方式经历了一个漫长的发展过程。上世纪30年代到50年代，普遍采用x射线照射治疗IH[5]。除了放射性暴露的危害以外，x射线照射还会产生远期的皮肤萎缩、挛缩、色素沉积和毛细血管扩张等后遗症。50年代以后，对IH的治疗观念逐渐由积极干预转为观察和随访。但是始终有一小部分高风险的IH需要进行及时处理。从60年代开始，系统性糖皮质激素被引入IH的治疗，并且获得了确切的疗效[6]。随后几十年里，对IH发病机制的认识和分类有了长足发展，并且多学科协作的理念逐步形成，但是治疗方法上并没有实质性的进展。直到1989年，研究发现脉冲染料激光((Pulse Dye Laser, PDL)可用于IH的治疗，尤其对于表浅病变疗效较好，并且可以加速病变溃疡的愈合[7]。1991年文献报道了α干扰素对IH的治疗作用[8]，但是药物严重的神经毒性限制了其使用。2008年Léauté-Labrèze9突破性地发现β受体阻滞剂对IH有良好的治疗效果，至此IH治疗进入了新的纪元。

一、药物治疗

(一)系统性药物治疗

1.口服β受体阻滞剂

2008年Léauté-Labrèze等首次报道了β受体阻滞剂治疗IH的效果，2名因心脏问题接受普萘洛尔治疗的患儿，用药后其未经过干预的IH也出现了意想不到的好转，随后研究者又对另外9名IH患儿重复了上述处理方法，获得了同样的效果，由此证实了普萘洛尔的作用[9]。β受体阻滞剂的作用机制主要包括：收缩毛细血管、抑制新生血管形成，以及诱导血管内皮细胞凋亡[10]。其通过拮抗β2受体介导的血管内皮表面腺苷酸环化酶活化，抑制一氧化碳的合成与释放，从而抑制血管扩张，达到收缩血管的效果[11]。研究显示，普萘洛尔可以抑制缺氧诱导因子1α (Hypoxia Inducible Factor, HIF-1α)的激活，下调VEGF表达，抑制新生血管形成[12]。β受体阻滞剂还可以通过caspase细胞凋亡途径诱导内皮细胞凋亡。此外，VEGF表达水平的下降也可以激活凋亡相关的水解酶caspase-3和caspase-9，并且上调凋亡诱导基因p53和Bax，下调抗凋亡基因BCL-xL，启动血管内皮细胞凋亡，促进IH的消退[13。14]。

多项相互独立的病例研究证实，β受体阻滞剂治疗IH的成功率高达80%～100%[15-17]。文献显示，普萘洛尔治疗眶周IH的有效率为94%，并且可以减少散光和球光焦度[18]。一项囊括世界59个地区、460位患儿的国际性多中心随机对照研究显示，普萘洛尔3 mg/kg/d持续用药6个月的治疗效果最显著。Marqueling等人[19]对1264例接受β受体阻滞剂治疗的IH病例进行了分析，发现各项研究的治疗有效率相近，且副作用很小，最常见的副作用为睡眠紊乱和手足发绀。

在系统性β受体阻滞剂给药前，需进行全身情况的检查(包括心率、血压、心电图、心超、血糖，排除哮喘等)，排除治疗禁忌症，并将药物可能产生的不良反应降到最低。采用初始阶段逐渐加量、治疗末尾缓慢撤药的方式，可以增加患儿对药物的耐受性[20]。治疗过程中应定期监测心率、血压和电解质，出现药物不耐受情况应及时减量或停药，必要时予以对症治疗。

β受体阻滞剂因其良好的疗效和较高的安全性，目前已逐步取代口服激素，成为IH治疗的一线选择。

2. 口服糖皮质激素

在β受体阻滞剂广泛应用之前的数十年里，糖皮质激素一直是治疗IH的一线用药。Zarem和Edgerton[21]于1967年首次发现了泼尼松龙对IH的治疗作用，他们在用该药治疗血小板减少症时观察到了血管瘤的缩小。对于糖皮质激素的作用机制有多种理论解释。有观点认为，糖皮质激素可以增加血管床对循环中血管物质的敏感性，并且对血管产生药物性结扎的作用[22]。也有学者认为糖皮质激素在降低炎症反应同时，还通过抑制血管内皮细胞增殖、使其变圆并脱落等方式，抑制肿瘤血管的生成[23]。另外，IH发病有明显性别差异，女性患者较多。Sasaki等[24]发现，IH患者血浆中的雌二醇[27]β水平和雌激素受体数量增加，由此推测糖皮质激素对雌二醇有反向作用，可抑制血管瘤的生长。

口服糖皮质激素疗效确切、起效快，广泛用于四肢、眼周、内脏、气道等部位IH的治疗，尤其适用于有器官功能损害甚至是威胁生命的IH治疗。糖皮质激素一般采用口服给药，剂量为3～5 mg/kg/d，持续6～12周[25]。也有报道采用先静脉给药(2 mg/kg,一天两次，持续2天)再转为口服(2 mg/kg/d，持续约6个月)的治疗方式，取得了满意疗效[26]。糖皮质激素的主要副作用包括性格改变(烦躁)、Cushing面容、生长延迟、胃肠不适、感染风险等。

口服糖皮质激素的副作用对婴幼儿身体发育影响较大，目前仅用于β受体阻滞剂治疗不成功时的备选疗法。

(二)局部外用药物治疗

1.β受体阻滞剂局部涂抹

以普萘洛尔为代表的β受体阻滞剂广泛应用于IH的治疗，并且疗效确切。以往，β受体阻滞剂治疗IH的给药方式主要为口服，但是婴幼儿系统性用药的安全问题限制了其临床应用。口服β受体阻滞剂的副反应主要有心率减慢、气道高反应性、低血糖、低血压等[27]。与此相比，可以局部涂抹的β受体阻滞剂全身副作用轻微，安全性高。适用于治疗表浅的IH病灶，尤其是口服药物不耐受或有潜在风险的患儿。局部用药还可与口服用药联合应用，降低全身用药的剂量、减轻副作用[28]。此外，局部涂抹也可用于未造成功能损害的IH 病例观察期的辅助治疗。2010年Guo[29]首次采用局部涂抹马来酸噻吗洛尔溶液的方式，成功治疗了一例遮盖瞳孔的眼睑巨大血管瘤。多中心大样本研究和随机对照研究，均肯定了局部β受体阻滞剂的疗效和安全性[30-35]。Püttgen等人36发表的一项涉及9个中心、731例患者的队列研究显示，69.9%的病例在用药后1～3个月内出现了病变外观上的明显改变；厚度小于1 mm的表浅病变对治疗反应最佳；轻微不良反应的发生率为3.4%，且无心血管不良事件的发生。表浅的、片状IH病变相较与深部的、结节样的病变，更加适合β受体阻滞剂药物的局部涂抹治疗[31，34，37]。β受体阻滞剂局部药物涂抹不适用于已经发生溃疡、或有潜在溃疡风险的IH病变。

用于治疗IH的常见β受体阻滞剂包括1%～2%普萘洛尔气溶胶，和0.5%噻吗洛尔软膏，给药剂量根据药物的半衰期计算，建议每天使用3～4次[38]。系统综述和meta分析显示，上述两种药物的治疗有效率分别为76%和83%，没有显著差异[39]。药物的起效时间约为用药后的12至16周，表现为受试者集中出现病灶体积的显著缩小，以及病变生长速度的明显减慢[34]。与口服β受体阻滞剂相比，局部用药药物的起效时间较晚，原因可能是用药剂量较小。如何规范化给药，包括剂量和用药时间仍有待进一步研究。

2. 免疫调节剂局部涂抹

免疫抑制剂咪喹莫特具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节能力，对血管性病变有抑制增殖和血管生成作用。咪喹莫特通过刺激角化细胞和单核细胞产生包括TNF-α、IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、INF-α在内的多种细胞因子，诱导细胞凋亡，促进IH消退[40]。有文献报道[41]采用5%咪喹莫特软膏，每周3次涂抹，持续7～33周的方式对眼周IH进行治疗，疗效显著。咪喹莫特治疗表浅IH效果较好。对于深浅复合型IH，咪喹莫特仅使病变颜色变浅，但对体积改变不明显[42]。该药物治疗的主要副作用为皮肤红斑和局部皮肤变硬[43]。研究显示，局部应用咪喹莫特的疗效不优于局部应用噻吗洛尔，且噻吗洛尔在起效时间、对病变颜色改变和安全性方面有明显优势[44]。因此，可以局部涂抹的β受体阻滞剂出现以后，咪喹莫特的使用逐渐减少。

(三)局部注射治疗

1. 糖皮质激素局部注射

头面部特别是眼部IH对局部病灶内注射糖皮质激素反应较好，治疗有效率达64%[45-47]。这一治疗方式比系统性应用激素安全性更高，一般仅需1～2次注射，且局部注射激素总用量低于口服用量。眶周表浅的IH，一般采用直接病灶内注药的方式进行治疗。眶内深部的IH，可选择球筋膜下给药或眶内病灶注药的方式治疗。Coats等[48]报道了使用醋酸曲安奈德与倍他米松磷酸钠1:1混合液球后筋膜下注射治疗眼眶内IH的病例系列研究，治疗后平均96天患者出现视功能改善，并且未见眼压升高等副反应。Friling等[49]此基础上，采用病灶内联合球筋膜下注药的方式治疗眼部深浅复合型IH，观察到了患者眼球突出度的减小和视轴遮挡的改善。眶周注射激素的风险在于，注射瞬间病灶内压力高于循环系统动脉压力，导致药物进入眼周循环并发生栓塞的风险增加，可能引发眼动脉栓塞和视网膜中央动脉阻塞等严重的并发症。局部注射的其他不良反应还包括局部皮肤脱色素、眼睑脂肪萎缩等。糖皮质激素局部注射治疗可作为系统性激素治疗效果不佳或不耐受时的替换选择。

2. 硬化剂病灶内注射

用于IH治疗的硬化剂以平阳霉素为代表。其作用机制包括以下两个方面：(1)影响细胞周期，抑制DNA复制和修复，抑制细胞有丝分裂；(2)使血管内皮细胞肿胀，胞内形成空泡，破坏血管内膜的连续性，使血管壁增厚，最终造成血管狭窄和阻塞。Zhang等[50]对β受体阻滞剂治疗无效的病例给予平阳霉素病灶内注射，结果显示81.8%的患儿治疗有效。直径小于3.0 cm的病变对平阳霉素治疗反应最好。对体积较大的病变，平阳霉素注射可作为术前准备，用于缩小病灶和减少血流。已经进入消退期的IH，病灶内注射平阳霉素可以加速期消退进程。但是对于已造成视功能损害、甚至是威胁生命的IH，由于作用温和，平阳霉素不再适用。平阳霉素具有低刺激性、副反应少等优势。药物病灶内注射的轻微不良反应包括局部红、肿、热、痛，和体温升高，远期可能出现皮肤色素沉着和脂肪萎缩，肺纤维化等严重不良反应较为少见[51]。平阳霉素治疗副反应的发生与用药剂量有关，当累计注射剂量超过160 mg时，肺纤维化的风险明显增加[52]。由于该药物对局部外观的远期损害，以及β受体阻滞剂应用的普及，平阳霉素病灶内注射在眼部IH治疗中的应用逐渐减少。

3.α干扰素皮下注射

α干扰素具有抗血管新生和新生物形成的作用，可用于激素抵抗IH的治疗。皮下注射α干扰素对于威胁视力或威胁生命的IH有突出疗效[53]。Ezekowitz等[54]对20例造成视功能损害或威胁生命的IH病例采用了α干扰素治疗，其中18例患者出现了病灶的显著消退和功能改善。皮下注射α干扰素的剂量每平方米体表面积应不超过3百万单位。该药具有神经毒性，可能造成痉挛性瘫痪，运动系统发育异常、腱反射亢进、步态异常等[55]。接受α干扰素治疗的患儿应定期接受神经科检查。目前对于α干扰素的使用仍存在争议。

二、非药物治疗

(一)激光治疗

激光具有选择性光凝作用。激光能量可以被病变血管内的氧合血红蛋白特异性吸收，导致局部温度迅速升高，并造成血液凝固、管腔阻塞和血管内皮损伤[56]。脉冲染料激光(PDL)波长595 nm，与血红蛋白的吸收峰十分相近，最常用于IH的治疗。其他种类激光还包括二氧化碳激光、Nd: YAG 激光等。Hunzeker等[57]用PDL激光治疗了22例眼睑IH患者，其中77.3%的病例获得了满意的外观改善，未出现疤痕形成、萎缩、脱色素等不良反应发生。但是激光的其穿透力较弱，最大穿透深度为1 cm，PDL激光仅为1 mm，因此只适用于表浅IH的治疗。研究显示，对于早期单纯的扁平病变，激光干预并不比保守的观察和随访获益更多[58]；并且治疗过程有明显的疼痛感，患儿配合不理想，有时需要镇静或麻醉辅助，因此激光治疗的应用受到局限。目前推荐激光治疗用于消退期残留病灶的处理，通常需进行数次照射以获得满意疗效。

(二)手术切除

手术切除有效而彻底，对影响视力发育或危及生命的IH，限期或急诊手术可以迅速解除病灶的威胁[59]。增殖期病变内血管丛生、血流丰富，术中过分追求病灶的完整切除易导致严重出血。掌握手术指征后，多数情况下以部分切除病变后器官功能恢复为治疗目标。对于消退期的残留病灶，药物治疗不再有效，可采用手术切除，以改善外观。由于增殖期过后多数病变会出现明显消退，因此不推荐对早期无功能损害的IH采用手术治疗。手术前应充分估计出血量并做好应对准备，必要时可术前先行激光光凝病灶，以减少术中出血。

三、总结与展望

以往对不影响视功能的眼部IH，国内外学者普遍采用观察和随访的策略("wait-and-see")，等待病变自然消退。但是随着2008年以后β受体阻滞剂应用的普及，特别是局部涂抹给药方式的出现，越来越多的学者开始认同IH的早期药物治疗。现阶段，β受体阻滞剂为眼部IH的一线治疗方法，其作用机制和用药规范还有待进一步研究。对于威胁视力的高危IH，积极有效的干预措施如手术，仍为首选。与此同时，新的治疗药物和给药方法一直在不断探索中。国际上已有对眼睑表皮血管瘤和眶尖部海绵状血管瘤进行病灶内抗VEGF药物注射的病例报道，且疗效满意[60，61]。抗VEGF药物的高安全性和在眼科领域应用的成熟性，使之可能成为未来眼部IH治疗的新方法。

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