卡塔格内综合征

呼玮

(首都医科大学附属复兴医院呼吸内科，北京100038)

卡塔格内综合征

呼玮

(首都医科大学附属复兴医院呼吸内科，北京100038)

卡塔格内(Kartagener)综合征是一种因纤毛运动异常引起的疾病，属于原发性纤毛运动障碍的一种亚型。系因细胞纤毛结构或功能的异常，引起的全身多器官系统受损的疾病。主要表现为支气管扩张，右位心或全内脏转位，包括(或不包括)副鼻窦炎。还可伴有中耳炎、慢性鼻炎、生育能力下降等。因其发病率低，容易漏诊、误诊。临床中可通过患者典型的临床表现，鼻一氧化氮检测，黏膜纤毛功能及超微结构的镜检，基因检测等诊断。目前尚无彻底治愈的方法，主要包括增强机体抵抗力，监测患者肺功能、微生物学，气道管理，规律的祛痰治疗，合并感染时抗生素的应用等治疗。随着基因检测的发展及临床医师对疾病的认识，该病可在儿童期诊断，早期干预，减缓疾病的进程。

卡塔格内综合征;纤毛运动障碍;支气管扩张症;右位心;鼻窦炎

卡塔格内综合征(Kartagener syndrome，KS)是一种遗传性疾病，有家族遗传倾向。常表现为支气管扩张，右位心或全内脏转位，副鼻窦炎。KS是原发性纤毛运动障碍(primary ciliary dyskinesia，PCD)的一种亚型，文献报道其发病率约为五万分之一，是一种少见病，目前临床中因医师对该疾病认识的不足，易被漏诊。本文通过综述该病的病因、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断流程、治疗方法等，旨在提高临床医师对该疾病的认识，避免误诊、漏诊的发生。

1 概述

KS是原发性纤毛运动障碍的一种亚型。该病系由人体内的纤毛结构和(或)功能异常所引起［1］。由支气管扩张，右位心或全内脏转位，副鼻窦炎三联征组成，如患者临床只包含前两者，则称不完全性KS。该症常在儿童期发病，因医师认识不足，易被误诊、漏诊，确诊年龄多在20～30岁。该病既往多被认为属于常染色体隐性遗传，目前发现有X染色体遗传者(X染色体上的视网膜色素变性GTP酶调节因子(RPGR)基因)［2］。

2 流行病学

1904年，首先由Siewert报道1例患者，在支气管扩张的基础上，合并内脏转位、副鼻窦炎。1933年，瑞士内科医生Kartagener报道4例，并总结提出支气管扩张、内脏转位、副鼻窦炎“三联征”。1935年，Kartagener和Horlacher又报道7例，并将该类疾病正式命名为KS。1975年，Camner等发现纤毛不能运动是产生该病的原因。1977年，Eliasson等研究发现具有先天性纤毛异常的患者不一定同时具有包括内脏转位在内的全部三联症，故将Kartagener综合征更名为不动纤毛综合征(immotile cilia syndrome，ICS)。进一步研究发现，功能异常的纤毛不总是表现为完全不能活动，“不动纤毛综合征”这一名称不够准确［3］。1981年，Sleigh等提出PCD这一名称。并指出该疾病是由于人体内纤毛结构、功能异常而导致的呼吸系统、生殖系统、神经系统等全身多器官、系统异常表现的综合征。KS患者在PCD患者的基础上同时伴有支气管扩张、内脏转位，为PCD的一个亚型。KS发病率低，国外资料显示，活产新生儿中的发病率为1∶50 000～1∶100 000，国内流行病学资料匮乏。该病在全内脏转位(0.12‰)患者中占6%～9%［4］，在支气管扩张(4‰)患者中占0.5%。该病有家族遗传倾向，近亲结婚发病率高达20%～30%，同胞发生率达7%～9%。

3 病因和发病机制

人体全身各处(如呼吸道、鼻旁窦、咽鼓管、输卵管、精子、脑室等)均有纤毛分布。纤毛是上皮细胞游离面向外伸出的长的突起，每个细胞可有200根左右，具有规律节律性摆动的特性。纤毛可分为上皮纤毛和初级纤毛，初级纤毛包括感觉纤毛和结纤毛。上皮纤毛通过自身规律运动发挥其生理功能，初级纤毛可以传导各种与生长发育有关的重要信号。

上皮纤毛由细胞膜和轴丝组成，轴丝的横断面是由2个并列的中央微管和外周围绕的9组二联微管组成。二联微管包括A管、B两管，其中A管由13条原纤维构成，B管由10条原纤维构成。自外周微管(A管)伸出2条臂，分别称为外侧动力蛋白臂(outer dynein arms，ODA)和内侧动力蛋白臂(inner dynein arms，IDA)。外周微管之间由微管连接丝连接，中央和外周微管之间由辐射臂相连。中央微管、辐射臂和连接丝对维持纤毛整体结构起主要作用，而动力蛋白臂决定纤毛的运动。纤毛的运动是依靠动力蛋白水解ATP，分解ATP后动力蛋白臂附着于相邻的二联微管，使微管之间产生滑动，导致纤毛整体的运动，运动频率约为6～12 Hz。

正常纤毛有3种状态:复原摆动、有效摆动和静息状态。在摆动的全过程中，纤毛首先向后摆动到平行于细胞膜表面的位置，叫做复原摆动，随后开始向前端摆动，称为有效摆动，有效摆动后纤毛进入短暂的静息状态，既完成一次完整的摆动过程，此后又开始新的循环。所有纤毛的摆动顺序、一致、协调，像波浪一样，使黏膜表面黏液及其黏附的颗粒物向体外定向推送。因此，正常结构及功能的纤毛运动具有方向性、协调性、节律性的特点。

PCD患者的纤毛结构及功能的异常类型有多种，具体包括:中央微管缺失;周围微管数目异常;动力蛋白臂部分或全部缺失;辐射臂缺失;微管连接丝缺失;纤毛过长或过短;正常结构纤毛无序排列;正常结构纤毛运动异常等。其中，动力蛋白臂缺失是最常见的类型，约占全部异常的74%［5］。纤毛本身含有结构蛋白、组织蛋白及调节蛋白。目前已发现有164种基因明确与纤毛结构、功能相关。其中DNAIl、DNAH5、DNAHll、RPGR、TXNDC3、OFDl、DNAI2、CCDC151等27种基因明确与PCD相关［6－7］。DNAIl是1999年发现的第一个与该病相关的基因，位于染色体9p21－p13，由20个外显子、19个内含子构成，编码699个氨基酸的蛋白。该基因仅在睾丸和气管内表达，它的突变占PCD患者的10%，最常见的突变位点是内含子1，外显子13、16、17，其突变可造成外侧动力蛋白臂的功能障碍;DNAH5位于染色体5p15－p14，包括79个外显子，编码4624个氨基酸的蛋白，该基因突变占原发性纤毛运动障碍患者的28%，突变会导致外侧动力蛋白臂缺陷［8］。

PCD是由纤毛结构缺陷和(或)运动异常引起的疾病，纤毛结构或运动的异常，使靶器官功能受损。如可使呼吸道黏膜上纤毛清除功能障碍，致使分泌物储留、细菌繁殖，最终导致患者气道内的反复感染，支气管扩张的形成;精子纤毛结构异常，可使精子运动能力障碍，造成患者不育。在胚胎时期，胚胎内结纤毛具有引导正常胚胎心脏向左侧的作用，KS患者由于结纤毛结构及功能的异常，纤毛不能发生引导作用，而使内脏的定向旋转功能障碍，变为随机旋转，从而影响内脏转位。故有50%的原发性纤毛运动障碍患者伴有内脏转位。

4 临床表现

该类疾病患者临床表现系由于全身纤毛结构、功能异常所引起，故表现多样，可表现为呼吸系统、泌尿生殖系统、神经系统、消化系统等全身多系统功能障碍。具体由受累的组织器官决定。

呼吸道黏膜纤毛运动障碍，可影响痰液及细菌的排出，常导致下呼吸道反复感染，反复发生的肺炎及支气管扩张。患者多表现为慢性咳嗽、咳痰、咯血，急性感染患者可伴发热。肺部相关受累区域可有干湿性啰音。所有的PCD患者均存在支气管扩张，患有该病的足月新生儿中超过80%会伴有呼吸窘迫。

鼻黏膜、鼻旁窦纤毛运动障碍患者常导致慢性鼻炎，鼻窦炎。表现为流涕、鼻塞。检查可见脓性分泌物、鼻息肉等。中耳和耳咽管纤毛运动障碍患者可表现为慢性中耳炎，传导性耳聋，鼓膜穿孔等。脑室纤毛运动障碍者可导致脑脊液循环障碍，患者表现为头痛。妊娠期结纤毛运动障碍可伴有内脏转位，并出现相应体征。原发性纤毛运动障碍患者中，60%的儿童、50%的成人伴有内脏转位(即KS)。其他因纤毛运动障碍患者还可伴有男性不育，女性生育能力下降，尿道下裂、多指(趾)、胆道闭锁、多囊肝、多囊肾、儿童生长发育迟滞、脊柱侧弯、漏斗胸、肠旋转不良等。

5 辅助检查

对于PCD患者可进行多种检查。一氧化氮呼出实验简单、无创，为推荐的筛查实验;胸部高分辨率CT(HRCT)可观察患者支气管扩张的部位、范围、形态，并可观察心脏转位情况;黏膜活检为目前诊断该病的金标准;基因检测也越来越多的应用于该病的诊断中。

5.1 影像学胸部CT可见支气管壁增厚、扩张，伴印戒征、双轨征，支气管扩张多发生于中叶、下叶［9］，形态以柱状多见，囊状较少［10］。对于成年患者，HRCT未见支气管扩张几乎可排除PCD的可能［11］。HRCT较普通CT可更清晰的显示支气管扩张的程度、范围。该病典型的征象为“棒状”“水滴样”支气管扩张，与普通支气管扩张有明显差别［12］。KS患者可见内脏转位。头部CT可见副鼻窦黏膜增厚，窦腔增密等慢性炎症表现，部分患者额窦发育不良。

5.2 一氧化氮筛查试验人体呼出的一氧化氮是通过副鼻窦上皮一氧化氮合成酶产生的。PCD，肺囊性纤维化，急、慢性鼻窦炎，鼻息肉，上呼吸道感染等疾病患者呼出一氧化氮水平均降低，但PCD患者尤甚，呼出的一氧化氮小于正常值的10%，呼出一氧化氮＜77 nl/min，这一参考值对于PCD患者敏感度及特异度均很高，分别达到了敏感度0.98，特异度大于0.99。且该项检查为非侵入性，操作简便。因此，一氧化氮检测在欧洲及北美已作为该病推荐的筛查指标［13］。进行筛查试验时要求室温20～30℃，相对湿度20%～60%，检查的环境清洁，远离窗口、粉尘、酒精等，测试前2小时患者避免剧烈运动及吸烟，禁食富含氮的食物(如菠菜、动物内脏等)及含咖啡因的饮料，以免影响测试结果［14］。Harris等［15］证实，与固定一氧化氮分析仪相比，手持一氧化氮分析仪是一种简单、便携、可靠的PCD筛选方法。

5.3 黏膜活检对于PCD患者的纤毛形态和纤毛功能的观察是临床诊断该病的重要依据。可通过支气管镜下支气管黏膜活检(准确性高、创伤相对大)，或鼻腔黏膜活检、刷检(取材容易，创伤相对小)取材。取材时须在相对健康部位，以排除炎症情况下所导致的继发性纤毛运动障碍。主要的检测方法有高速数字视频成像(high－speed digital video imaging，HVMA)，透射电镜(transmission electron microscopy，TEM)，免疫荧光分析法(immunofluorescence microscopy，IF)。高速数字视频成像是通过对患者呼吸道纤毛上皮细胞的纤毛摆动幅度(cliary beat pattern，CBP)和纤毛摆动频率(cliary beat frequency，CBF)的测定，判断纤毛的功能的检测方法;透射电镜是通过对呼吸道黏膜纤毛上皮细胞的纤毛轴进行横断面观察，诊断该病的检测方法;免疫荧光分析法是利用纤毛轴丝主要组成部分的特异荧光抗体，在显微镜下观察荧光分布及数量，诊断该病的检测方法［16］。

5.4 基因检测对于PCD的最终诊断及病因分析有重大意义，目前基因诊断已应用于临床。如外侧动力蛋白臂缺陷的PCD患者可有突变的DNAH5染色。Kim等［17］一项纳入52例患者的试验证明，基因检测可作为黏膜活检良好的补充，二者联合可使该病的确诊率明显提高。

5.5 糖精试验将糖精放入鼻腔，测定其进入口咽部的速度，以计算黏膜清除能力，正常人需10～20分钟，而PCD患者需60分钟以上。

5.6 肺放射性气溶胶黏膜清除试验具有良好的敏感度及特异度［18］。

5.7 精子分析可发现异常的精子运动及超微结构。

6 诊断

PCD属于少见疾病，因临床医生对其认识不足，或检查手段有限，常被误诊及漏诊。有国外报告指出，即便在专门的PCD诊疗中心，应用筛选试验，仍有30%的误诊率［19］。对有PCD家族史，新生儿呼吸窘迫，儿童或成年人的慢性和难治性流涕、鼻窦炎、呼吸道化脓性感染，以及不孕不育患者，医师应提高认识，完善相关检查。确诊PCD需行黏膜活检及电镜检查［20］。因除先天遗传因素所致纤毛结构、功能改变外，多种后天因素亦可引起继发性纤毛运动障碍，如特异毒素、局部麻醉剂、长期应用鼻减充血剂、病毒或细菌感染及手术等。因此，建议应在非急性感染部位取材，并至少需观察100例纤毛超微结构方能做出诊断。基因检测亦为确诊的重要手段。

有研究提出PCD诊断流程:根据患者病史、症状、体征临床怀疑PCD者首先进行胸部CT检查，存在支气管扩张者需进一步排除其他引起支气管扩张的原因(如囊性纤维化，原发性免疫缺陷，结缔组织病)，后行鼻一氧化氮检测(降低至正常的5%～20%为阳性)，阳性者再进行鼻黏膜纤毛超微结构检测，如发现结构、功能异常，方可高度怀疑PCD，最终行基因检测确诊。

KS为PCD的一个亚型，伴有内脏转位。具有以下特点:①右位心或全内脏转位;②支气管扩张症;③副鼻窦炎三联征，即可诊断完全性KS，只具备前2项，诊断为不全性KS［21］。

7 治疗

KS为先天性疾病，目前无特异性治疗方法。有研究认为远期肺功能的情况与诊断时的年龄和当时的肺功能没有明显关系，早期诊断并不能预防肺功能的下降［22］。但仍主张提高对该疾病的认识，利用一氧化氮法筛查，使用黏膜检查、基因检测早期诊断。并定期监测患者肺功能，高分辨CT。

主要治疗原则是避免近亲结婚，定期接受疫苗接种，预防呼吸道感染，增强机体抵抗力。加强气道管理，给予规律的祛痰治疗，通过体位引流、拍背排痰及适当的运动，有利于痰液排出［23］。精氨酸为一氧化氮前体，用精氨酸滴鼻或雾化吸入，可增加鼻腔一氧化氮浓度，促进鼻纤毛摆动，改善患者症状。定期对患者进行胸部影像学，肺功能，痰培养监测。一旦合并感染应积极抗生素治疗，控制感染［24］。流感杆菌是最常分离到的病原体(58%)，其次为肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和其他链球菌属［25］。有报道，长期口服小剂量阿奇霉素，可明显减少PCD患者呼吸道中绿脓杆菌数量，减少患者急性发作频率［26］。有学者研究认为，将ATP酶加到患者纤毛上，可使纤毛活动增加，可利用大剂量ATP酶激活原来活动欠佳的纤毛，用重组人体DNA雾化吸入，可明显改善患者临床症状及肺功能。

慢性化脓性中耳炎可行鼓膜切开置管引流术;慢性鼻窦炎患者可行鼻窦开窗引流手术;难治性支气管扩张可行肺叶或肺段切除。肺功能第1秒用力呼出量(FEV1)＜30%，可考虑肺移植。

PCD临床表现多样、病程迁延不愈，但目前尚无根本性治疗办法。越来越多的学者开始关注其基本病因，希望通过基因治疗来彻底治愈该病。目前有动物实验研究通过将携带有正常DNAIl基因的病毒基因片段导入因DNAIl基因突变而出现纤毛功能缺陷的动物模型中，使纤毛恢复了正常节律运动。虽然目前基因治疗尚未在临床工作中广泛开展，但随着技术的进步、医疗水平的改善，基因治疗并不遥远。

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R562.1

A

1004－583X(2017)02－0181－04

10.3969/j.issn.1004－583X.2017.02.016

2016－11－08编辑:武峪峰

呼玮，Email:13264114281@163.com