非酒精性脂肪性肝病发病机制新认识

辛晟梁， 徐可树

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 消化内科， 武汉 430022)

非酒精性脂肪性肝病发病机制新认识

辛晟梁， 徐可树

(华中科技大学同济医学院附属协和医院 消化内科， 武汉 430022)

近年来我国非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发病率越来越高，达到11%～15%。目前认为“多次打击”学说是NAFLD的主要发病机制，但确切机制尚未明确。从肝脏高表达蛋白质癌胚抗原相关细胞黏附分子1、维生素D受体轴、精神心理因素等较为新颖的角度阐述了其与NAFLD发生发展的关系，以期为今后研究NAFLD发病机制提供新的方向。

脂肪肝； 细胞黏附分子； 维生素D； 精神障碍； 综述

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是营养物质代谢紊乱累及肝脏的一种表现形式，疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及相关的肝硬化、肝癌等一系列循序渐进发展的疾病。NAFLD常与高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、2型糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等并存，是一种代谢综合征。目前NAFLD较为公认的发病机制是“多次打击”学说：第1次打击是胰岛素抵抗主导的肝脏脂肪堆积和肝细胞脂肪变性；第2次打击是在各种氧化代谢产物、脂肪细胞因子(如瘦素、脂联素、内肥素等)、脂质过氧化物、炎症介质的参与下，导致脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化；第3次打击是肝脏免疫紊乱导致的肝纤维化、肝硬化。但“多次打击”学说仍然需要不断完善。对于肝脏自身，人们正在积极探索肝组织特异性的基因表达产物与NAFLD的关联；推广至多器官，肠道微生态、营养素与NAFLD的关系也是研究的热门；提升到心身疾病高度，当前人们不可避免要承受多种精神压力，而长期精神心理状态异常与NAFLD的联系更是一个亟待深入了解的领域。本文将从以上3个角度探讨，希望能为今后NAFLD的研究带来新的思考。

1 癌胚抗原相关细胞黏附分子(carcino-embryonic antigen-related cell adhesion molecule,CEACAM)1、胰岛素抵抗与NAFLD

CEACAM-1是一种跨膜糖蛋白，在肝脏中高表达，在肾脏中也有少量表达[1]。其可被胰岛素受体酪氨酸激酶磷酸化，在肝脏的胰岛素代谢和脂质合成方面发挥重要的作用。当门静脉的胰岛素浓度快速上升时，肝脏的胰岛素受体酪氨酸激酶被激活，使CEACAM-1发生磷酸化而转变为活化形式。CEACAM-1促使血液中的胰岛素进入肝细胞的网格蛋白囊泡，最终胰岛素被降解。胰岛β细胞分泌的胰岛素，有近50%通过此种方式被肝细胞摄取。同时，CEACAM-1还可以被肝细胞内化，参与构成胰岛素受体复合物，与脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FASN)发生交联。FASN是肝细胞脂肪从头合成中由丙二酰辅酶A转变成软脂酸的关键酶。CEACAM-1抑制了FASN的活性，减少了肝脏内高浓度胰岛素介导的脂肪合成量，降低了脂毒性。总体而言，在生理条件下，CEACAM-1的重要意义在于：第一，当血液中的胰岛素浓度快速升高时，CEACAM-1加快肝脏代谢胰岛素，从而使胰岛素浓度降低并维持在生理水平；第二，能够抑制胰岛素诱导的脂质合成对肝细胞的损伤，而在发生胰岛素抵抗、高胰岛素血症时，胰岛素的肝细胞信号通路受到抑制，CEACAM-1的磷酸化水平降低，胰岛素上调FASN的活性，导致肝细胞脂质合成增多[2]。研究[3]发现，CEACAM-1基因突变小鼠(Cc1-/-)的胰岛素清除机制发生障碍，导致慢性高胰岛素血症和胰岛素抵抗。同时肝脏合成脂质增多，白色脂肪组织再分布，造成内脏型肥胖和脂肪因子、游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)增加。小鼠肝脏出现炎症反应以及NASH特有的征象——鸡笼样桥联纤维化。

高胰岛素血症和FFA会降低CEACAM-1的水平。当CEACAM-1的水平下降超过50%时，肝脏清除胰岛素机制被破坏，造成慢性高胰岛素血症和胰岛素抵抗[4]，上调胆固醇调节原件结合蛋白介导的脂质合成相关酶基因转录水平，例如乙酰辅酶A羧化酶(acetyl CoA carboxylase, ACC)。ACC水平增高会促进丙二酰辅酶A的作用，抑制FFA进入线粒体进行β氧化。在胰岛素刺激下，叉头样转录因子A2被磷酸化而失活，使参与FFA β氧化的相关基因不能被转录。肝脏脂质氧化减少而合成增加，导致肝细胞脂肪变性。近年来还发现CEACAM-1可以抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1依赖的T淋巴细胞活性，这说明其具有潜在的抗炎性，因此可以推测肝细胞CEACAM-1表达的减少会促进NASH的发生发展[5]。综上，CEACAM-1调节通路作为一个新的分子学基础，涉及肝脏的胰岛素抵抗、脂质合成与氧化、FFA动员、炎症等许多过程，可以作为今后研究NAFLD发病机制的重点[6]。

2 维生素D——维生素D受体轴(vitamin D receptor, VDR)与NAFLD

一项Meta分析[7]显示，在NAFLD人群中有26%的患者缺乏维生素D，明显高于普通人群维生素D缺乏的比例。现在已知肠道菌群失衡会导致代谢综合征和NAFLD，而VDR在回肠高表达，基于此人们提出了维生素D通过调节肠道微生态来影响NAFLD发生的假说[8]。给Obese大鼠喂食缺乏维生素D的饲料(vitamin D-deficient diet, VDD)，可以加强Toll样受体活化和肝脏炎症反应[9]；给小鼠喂养缺乏维生素D的高脂饲料(VDD with high-fat diet, VDD+HFD)，可导致小鼠胆汁酸肝肠循环被扰乱，并发生NASH[10]；长期维生素D缺乏还能诱发自发性肝纤维化[11]。一系列的动物实验均表明，维生素D与NAFLD关系密切。维生素D与VDR结合发挥作用，通过上调小肠潘氏细胞特异性的α-防御素(α-defensin, DEFA)5、DEFA-5的转化酶——基质金属蛋白酶(MMP)7、小肠紧密连接相关基因的表达，调节肠道菌群，维护肠道黏膜屏障完整性，稳定肠道微生态。此外，维生素D还能上调肠杯状细胞黏蛋白2的表达[8]。仅在高脂的作用下，肠道菌群轻度失调，肝脏发生单纯脂肪变性；而在HFD、VDD的“双重打击”下，肠道会发生显著变化。DEFA-5、MMP-7表达减少，菌群重度失调，H.hepaticus菌大量繁殖，A.Muciniphila菌显著减少[8]。同时紧密连接相关基因的表达降低，肠道通透性增大，使血浆内毒素水平升高，导致局部或全身炎症反应。肠道、胰腺、肝脏的炎症会促发胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受，糖、脂质代谢紊乱，最终造成肝细胞由单纯性脂肪变性向NASH发展[8]。Hamzaoui等[12]研究发现，VDD小鼠和VDR基因敲除小鼠肠内H.Hepaticus菌过度增殖，还出现调节性T淋巴细胞的减少、失能以及辅助性T淋巴细胞17的过度活化，提示H.Hepaticus菌具有潜在损伤机体免疫功能的作用。另有研究[10]表明，给HFD+VDD小鼠服用DEFA-5，能够抑制H.Hepaticus菌的生长和TNFα水平，减轻内毒素血症。同时回肠的IL-1 mRNA表达降低、CD3+T淋巴细胞浸润减轻，血清TG、LDL水平下降，减轻了肝脏脂肪变性。另外小鼠的血清总胆汁酸浓度上升，表明胆汁酸的肝肠循环改善。

维生素D-VDR轴介导的信号通路在肠道微生态、能量代谢方面的作用还不甚了解，缺乏维生素D能否作为NAFLD的一个独立危险因素也尚不明确。具体的致病机制仍需研究。此外，在今后的临床实践中，注意询问NAFLD患者是否具有可能导致低维生素D的饮食、生活习惯以及疾病，对治疗有一定的指导意义。

3 精神心理因素与NAFLD

NAFLD在我国的发病率越来越高，除了与生活水平提高，膳食结构不合理有关，是否还和精神压力增大以及不良情绪增多有关？有数据显示重度抑郁症在普通男女人群中的发病率分别为10%和20%[13]，而在NAFLD人群中的发病率达到27.2%[14]。一项研究[15]分析了多种情绪与NAFLD的相关性，其中相关性最高的情绪是抑郁和焦虑。亚临床诊断抑郁症和达到临床抑郁症诊断标准的NAFLD患者，其肝脏气球样变的可能性分别是不伴有抑郁症NAFLD患者的2.1倍和3.7倍，这提示NAFLD患者的肝组织学损伤与抑郁的程度相关。在焦虑方面，亚临床诊断和临床诊断为焦虑症的患者，并发NAFLD的比率分别是25%和45%，提示NAFLD发病与焦虑的程度相关[16]。抑郁和焦虑还会促进NAFLD的病程进展。研究[17]发现，在NASH人群中，抑郁和焦虑的流行率要显著高于单纯性脂肪肝人群。传统观点认为抑郁可以强化下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴的活动，扰乱日间糖皮质激素的生理分泌节律，造成营养物质代谢紊乱和胰岛素抵抗，从而促进NASH的发生。而随着研究的不断深入，人们发现抑郁作为一种应激很有可能通过活化c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)信号转导通路促进NASH的发生。作为丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的一个亚类，JNK本身可以与糖皮质激素受体相互作用并下调其表达[18]。最近有研究者[19]对一批大鼠进行为期12周的HFD喂养以制造NASH模型。在最后6周，对一部分大鼠施以慢性受限式应激(chronic restraint stress, CRS)，即把大鼠放入25 cm×8 cm的树脂玻璃瓶中，使它们能够自由呼吸但活动受限，每天保持4 h，造成大鼠情绪低落和抑郁。最终形成2组大鼠：NASH伴抑郁组(CRS组)、NASH不伴抑郁组(控制组)。研究者发现在行为方面，CRS组大鼠更易静止呆滞，活动次数明显减少；体质量增加率高于控制组；在生化指标方面，2组都出现了血清TC、TG、LDL、空腹血糖及胰岛素、稳态胰岛素评价指数、ALT、AST、皮质酮和肝组织丙二醛水平升高，脂联素水平下降，其中CRS组指标的变化更显著。在肝脏JNK-1 mRNA表达方面，CRS组表达明显上调，高于控制组。先前有研究[20]认为JNK-1与应激导致的包括肝细胞在内的很多细胞类型的凋亡有关。在电镜下观察到，CRS组肝细胞出现线粒体损伤如肿胀、空泡化、嵴减少以及粗面内质网形态异常的情况更多。总而言之，JNK信号转导通路在抑郁和NASH之间可能发挥着重要作用。抑郁激活了JNK通路导致皮质醇增多，脂联素下降，进而出现胰岛素抵抗以及随后一系列生化指标的改变和肝损伤。细胞器损伤则被认为与TNFα和氧化应激有关。

虽然目前精神心理状态和NAFLD的相关性研究较少，还不能形成一个共识的机制。但是随着社会发展，各方压力不断加大，人们对心理健康的关注度越来越高，从身心疾病的角度解读NAFLD的发生发展将不失为一个新兴而热门的研究方向。保持心情舒畅对于NAFLD将具有积极的预防意义。

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引证本文：XIN SL, XU KS. A new understanding of the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(8): 1581-1583. (in Chinese) 辛晟梁， 徐可树. 非酒精性脂肪性肝病发病机制新认识[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(8): 1581-1583.

(本文编辑：葛 俊)

A new understanding of the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease

XINShengliang,XUKeshu.

(DivisionofGastroenterology,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China)

The incidence rate of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) has been increasing in China in recent years and has reached 11%-15%. At present, the "multiple-hit" hypothesis is considered the main pathogenesis of NAFLD, yet the specific pathogenesis remains unknown. This article elaborates on the roles of carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 highly expressed in the liver, vitamin D/vitamin D receptor axis, and psychological factors in the development and progression of NAFLD, in order to provide new directions for the research on the pathogenesis of NAFLD in future.

fatty liver; cell adhesion molecules; vitamin D; mental disorders; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.08.037

2017-02-22；

2017-03-06。

辛晟梁(1992-)，男，主要从事肝脏疾病研究。

徐可树，电子信箱：xuzou2016@126.com。

R575.5

A

1001-5256(2017)08-1581-03