肝炎病毒相关性肝细胞癌的抗病毒治疗现状与挑战

董 菁， 江家骥

(福建医科大学附属第一医院 肝病中心， 福州 350001)

肝炎病毒相关性肝细胞癌的抗病毒治疗现状与挑战

董 菁， 江家骥

(福建医科大学附属第一医院 肝病中心， 福州 350001)

全球肝细胞癌(HCC)发生率在上升，东亚和我国部分地区呈下降趋势，但在我国仍属于发病率和病死率靠前的疾病。研究提示抗病毒治疗如能长期将HBV复制抑制至极低水平或使HCV感染者获得持续性病毒学应答，则可以降低病毒相关性HCC的发生率。新证据提示PEG-IFNα较核苷类药物和(或)核苷酸类药物具有更好的二级预防作用；IFN类在病毒相关性HCC的三级预防中扮演重要作用。回顾了近两年病毒相关性HCC的流行病学研究和抗病毒治疗在二级/三级预防中的作用，指出充分有效抗病毒治疗是防止HCC发生、复发的基础。

癌, 肝细胞; 肝炎病毒; 抗病毒药； 治疗

我国肝细胞癌(HCC)发病率和病死率居高不下，80%～90%HCC的基础病因为HBV和HCV慢性感染，即肝炎病毒相关性HCC。研究表明，高病毒载量和肝硬化是主要的HCC发生危险因素。我国分别在2013年和2014年推出关于肝炎病毒相关性HCC的专家建议和共识[1-2]，其中抗病毒治疗是该类疾病的基础治疗手段之一，已经成为业界共识。既往文献复习了肝炎病毒相关性HCC的发病过程及其早先抗病毒治疗的循证医学证据[3]，本文就近几年该领域的进展进行简要回顾。

1 肝炎病毒相关性HCC流行病学进展

新的流行病学数据提示HCC仍旧是中国大陆地区严重的卫生健康问题。2013年联合国开发计划署以人类发展指数来综合表明一个地区的发展情况，主要参考指标为目前平均寿命、受教育程度、获得体面生活所需资源攫取程度等。根据人类发展指数的不同将全球分为4个发展层面，中国属于中等发展程度地区，在这样的地区肝癌发病率高居第2位[4]。2009年-2011年我国72个肿瘤登记中心数据[5]显示，HCC发生率在所有肿瘤发生率中排第4位，病死率排第3位。虽然上海等少数城市登记数据提示近年HCC发生率较前有所下降，但仍旧是我国重要的公共卫生问题。

研究[4]表明高病毒复制水平是病毒相关性HCC发病的主要因素。26.1%的患者肿瘤发生与感染有关，具体而言80%的HCC患者有HBV感染背景，其他10%～20%的患者为HCV感染、遗传因素、环境因素等造成[6-7]。慢性嗜肝病毒感染和HCC家族史是主要的HCC发生因素，吸烟、饮酒可增加罹患HCC的风险[8]。在危险因素调查的基础上，台湾学者[9]应用REVEAL-HBV队列数据将上述危险因子量化，建立并初步验证了首个HBV相关性HCC预测模型。该HCC评分系统包括了宿主因素(性别、年龄、HCC家族史)、ALT水平及病毒学指标(HBeAg水平、HBV DNA水平、HBsAg定量及HBV基因型)，可预测5、10、15年HCC发生风险。台湾学者[10]应用REVEAL-HCV队列也建立了无症状抗-HCV阳性患者群的HCV相关性HCC预测模型，主要评分因素为：年龄、ALT水平、AST与ALT比值、HCV RNA载量和HCV基因型。这些模型简单易用，适合临床医师应用，但其可靠性尚需进一步验证。值得注意的是ALT作为独立的HCC危险因子存在，两方面原因造成ALT水平升高：(1)HBV感染及其宿主免疫反应所致；(2)非可控炎症因素。非可控炎症因素是指：某些不确定因素存在下炎症无法从抗感染、组织损伤模式下转变为平衡稳定状态[11-12]，导致炎症持续进展。这在慢性乙型肝炎(CHB)、慢性丙型肝炎(CHC)中极为常见，也解释了为何抗病毒有效前提下仍旧无法完全阻止HCC的发生。

总之，针对病毒相关性HCC机制的研究仍未能有深入的突破，但应用已知的独立危险因素进行分析后，可预测病毒相关性HCC的发生比率，对于抗病毒治疗时机的把握具有一定指导意义。

2 抗病毒治疗在肝炎病毒相关性HCC二级预防中的作用

已有确凿资料[3]证明抗病毒治疗可降低病毒相关性HCC发生率，抗病毒治疗对HCC的二级预防作用是肯定的。我国主要为HBV相关性HCC，其较HCV相关性HCC的预后更差[13]，因此仍应以HBV相关性HCC发生率来讨论抗病毒治疗的效果，而不应该以HBV病毒标志物的消失或血清学转换为治疗主要目标。

虽然核苷和核苷酸类药物(NAs)可以显著减少HBV相关性HCC的发生，但近年来有研究重新审视了PEG-IFN与NAs在HCC预防中的作用。一项台湾地区回顾性队列研究[14]纳入330例治疗前接受肝活组织检查的患者，依据亚太肝病学会年会指南选择抗病毒治疗方案，分为PEG-IFN组和NAs组，以是否发生HCC为研究终点。抗病毒过程中尽量维持血清HBV DNA载量<10 000 拷贝/ml或2000 IU/ml；每3个月检查1次HBV DNA 水平，若发生病毒学突破，进行序列分析后，加用或换用其他有效药物进行挽救治疗。根据年龄匹配的PEG-IFN组和NAs组各120例，PEG-IFN组HCC发生率明显低于NAs组(P=0.031)，而且HBV相关性肝硬化患者应用PEG-IFN的预防效果更好；在此基础上，又匹配PEG-IFN组和恩替卡韦(ETV)组各52例，PEG-IFN组HCC发生率明显低于ETV组(P=0.022)。就CHC抗病毒治疗而言，经过直接抗病毒药物治疗获得持续病毒学应答(SVR)的比例接近100%。英国一项研究[15]纳入了406例HCV相关性失代偿期肝硬化患者，经过直接抗病毒药物治疗后317例获得SVR-24，随访15个月17例(5.4%)新发HCC，非SVR组10例(11.2%)新发HCC；未治疗组261例中11例(4.2%)新发HCC。这项研究提示，抗病毒治疗要尽早进行，一旦患者处于肝硬化失代偿状态，抗病毒治疗即使有效也因过晚干预而失去了预防HCC发生的意义。

关于病毒相关性HCC的二级预防研究结果提示，抗病毒治疗不能完全防止HCC的发生，但可以在一定观察时间内大大降低HCC的发生率；就抗病毒药物选择而言，PEG-IFN较NAs有更好的防止HCC发生的效果，因此应该在CHB患者没有PEG-IFN应用禁忌证的前提下合理安排应用至少1个疗程；PEG-IFN在CHC抗病毒治疗过程中的定位还需要直接抗病毒药物上市后进行现实世界研究予以验证。

3 抗病毒治疗在肝炎病毒相关性HCC三级预防中的应用

对于已经诊断为肝炎病毒相关性HCC的患者，在手术、介入、放化疗后，应用抗病毒治疗不仅可以防止HBV再激活，也是重要的HCC三级预防措施。在肝炎病毒相关性HCC根治术后，应用以IFNα为核心的治疗方案，可以减少肿瘤复发并提高存活率。一项荟萃分析[16]发现，IFN作为辅助治疗可减少复发率，且配合治愈性切除可提高存活率(相对危险度=0.91, 95%可信区间：0.82～1.00，P=0.11)。分层研究发现，病灶大小并不影响IFN的三级预防作用；无论是HBV或HCV相关性HCC，甚至是HBV/HCV重叠感染相关性HCC，IFN治疗均是HCC复发的重要预防手段。日本学者Kanogawa等[17]收集了178例符合米兰标准的HCV相关性HCC患者，切除术后41例予以IFN治疗，82例未予IFN治疗作为对照。结果显示，IFN治疗组中22例获得SVR，19例未获得SVR。以总生存期为评估参数，经IFN治疗后获得SVR的患者总生存期明显长于未获得SVR组(P=0.029)和对照组(P<0.001)；术后经IFN治疗获得SVR的患者病死率风险比为0.096(95%可信区间：0.023～0.405，P=0.001)。虽然是小样本研究，且存在一定的偏倚，但结果支持了以往的研究观点。

需要指出的是，针对病毒相关性HCC的三级预防研究有不可逾越的难点，由于HCC患者巴塞罗那分期的不同导致治疗措施也不同，目前国际上尚没有多中心统一治疗方案同时联合抗病毒治疗的随机对照研究，因而造就了目前循证医学证据处于低等级的现象。

4 抗病毒治疗在防治肝炎病毒相关性HCC中的展望

基于目前资料，笔者认为在现有的药物治疗前提下，治疗策略方面可做以下调整：(1)强调IFN/PEG-IFN在CHB治疗中的“战略”意义，病毒性肝炎和肝硬化患者在无IFN类应用禁忌证的前提下应该优选IFN/PEG-IFN治疗。初治患者如此，经治患者更是如此。无论是新提出的PEG-IFN联合替诺福韦[18]方案还是序贯治疗方案，强调PEG-IFN的介入是为了患者长远目标，即防止病毒相关性肝硬化和HCC的发生，而并非仅为病毒标志物的阴转或血清学转换。笔者认为应根据患者对PEG-IFN和NAs的病毒学反应，经由临床医师评估后采用至少1个疗程的PEG-IFN治疗，或按需进行多次PEG-IFN治疗，以期把HBV相关性HCC的发生率降至最低。(2)与序贯治疗研究指向不同的是，笔者团队更强调重视那些经NAs治疗后未获得理想应答的CHB患者，尤其是HBeAg水平经NAs治疗后明显下降但未发生血清学阴转或转换，理论上这部分患者无论HBV DNA目前水平如何，其将来发生HCC的危险性更高，更需要转换思路予以积极PEG-IFN治疗以期获得血清学转换，进而才有停药的可能。(3)病毒相关性肝硬化患者是HCC的高危人群，不应将肝硬化视为IFN/PEG-IFN应用的绝对禁忌证。目前各个专业科室管理的病毒相关性肝硬化患者多选择安全性较高、副作用较小的NAs予以治疗，根据以往HCV相关肝硬化的治疗经验，严格筛选的代偿期肝硬化患者应用PEG-IFN是安全的，即便中断率高于慢性病毒性肝炎患者。台湾研究[14]提示HBV相关肝硬化患者PEG-IFN组较NAs组HCC发生率更低。2015年亚太肝病学会关于CHB指南[19]指出：代偿期肝硬化患者接受IFN治疗具有和无肝硬化患者相当或更好的应答，且并未增加不良反应事件，在应答患者中还可减少发生失代偿和HCC的风险。更进一步，对于经过充分NAs抗病毒及其抗炎治疗一段时间的失代偿期患者，如果患者稳定在代偿期，也可尝试在严密观测下应用IFN/PEG-IFN，以期将HCC发生可能性降到最低。

综上所述，笔者认为针对病毒相关性慢性肝病的治疗要重视已有药物的合理搭配或应用次序，只有充分发挥现有药物的作用才可以最大程度减少病毒相关性HCC的发生。上述假设是基于现有资料的合理推断，还需要临床现实世界研究予以证实。

5 结语

总之，抗病毒治疗是肝炎病毒相关性HCC个体化方案的一个重要组分，从原理上而言，因PEG-IFN具有调节免疫和抗肿瘤、抗血管增生的特点，使得这一类药物在应用中应予充分重视。目前所面临的病毒相关性HCC的二级预防存在的问题有：(1)如何防止非活动期HBV携带者发展为HCC；(2)除抗病毒治疗外还有哪些二级预防措施。病毒相关性HCC的三级预防存在的问题有：(1)把病毒水平降到何种程度可获得预防效果；(2)抗病毒治疗如何与靶向治疗或其他治疗组合搭配，形成个体化治疗策略。此外，除抗病毒治疗外，其他改善肝脏微环境的治疗方法应予以充分考量和具体验证，以期进一步降低病毒相关性HCC的发生率。简言之，抗病毒治疗在病毒相关性HCC患者救治过程中扮演重要角色，但仍需规范的研究以提高循证医学等级，以便临床医师作出最佳判断。

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引证本文：DONG J, JIANG JJ. Antiviral therapy for hepatitis virus-related hepatocellular carcinoma: current status and challenges[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(7): 1270-1273. (in Chinese) 董菁， 江家骥. 肝炎病毒相关性肝细胞癌的抗病毒治疗现状与挑战[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(7): 1270-1273.

(本文编辑：林 姣)

Antiviral therapy for hepatitis virus-related hepatocellular carcinoma: current status and challenges

DONGJing,JIANGJiaji.

(LiverDiseasesResearchCenter,TheFirstAffiliatedHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350001,China)

The incidence rate of hepatocellular carcinoma (HCC) is increasing around the world and tends to decrease in East Asia and several regions in China; however, China still has higher incidence rate and mortality rate of HCC than most countries. Studies have shown that long-term antiviral therapy can inhibit HBV replication to a very low level or help patients with HCV infection achieve sustained virologic response, which can further reduce the incidence rate of virus-related HCC. New evidence suggests that compared with nucleos(t)ide analogues, PEG-IFNα has a better effect of secondary prevention. Studies also indicate that interferons play an important role in tertiary prevention of virus-related HCC. This article reviews the epidemiological studies on virus-related HCC in recent years and the role of antiviral therapy in second and tertiary prevention and points out that adequate and effective antiviral therapy is the basis for preventing the development and recurrence of HCC.

carcinoma, hepatocellular; hepatitis viruses; antiviral agents； therapy

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.07.013

2017-04-09；

2017-05-07。

董菁(1969-)，男，副主任医师，博士，主要从事肝细胞癌筛查与治疗研究。

江家骥，电子信箱：doctorjjj@sina.cn。

R735.7； R512.6

A

1001-5256(2017)07-1270-04