综合征型颅缝早闭的临床表现及基因诊断

孙守庆 综述 鲍 南 审校

·综述·

综合征型颅缝早闭的临床表现及基因诊断

孙守庆 综述 鲍 南 审校

颅缝是指颅骨之间由少量结缔组织相连形成的缝隙，刚出生的婴儿大脑尚未发育完全，随着年龄的增长，大脑的重量、体积增加，功能不断发育完善，未闭的颅缝能够提供可塑性的颅腔，以适应不断发育的大脑。颅缝早闭是指一条或者多条颅缝过早闭合，使得颅腔不能适应体积不断增大的大脑，颅骨限制、压迫不断增长的脑组织，引起颅内压增高和脑功能障碍，同时未闭合的颅缝受压不断增宽，致使头颅畸形；颅缝早闭目前病因不明，是最常见的一种头面部畸形，一般分为综合征型颅缝早闭和非综合征型颅缝早闭，非综合征性颅缝早闭即单纯性的颅缝早闭，若颅缝早闭症同时伴有面部和四肢畸形，则称为综合征型颅缝早闭。综合征型颅缝早闭发病率约为1／6250，常见的有Apert综合征、Crouzon综合征、Saethre—Chotzen综合征、Pfeiffer综合征、Carpenter综合征、Muenke综合征［1］，现就其临床表现和基因诊断综述如下：

一、Apert综合征

Apert综合征，即尖头并指综合征Ⅰ型，是一种先天性疾病，临床表现为颅骨、面部、手和脚的畸形；由于冠状缝早闭，头颅畸形表现为短头畸形，同时伴有并指（趾）畸形。法国神经病学家Apert于1906年首次报告此病。Apert尖头并指综合征为常染色体显性遗传性疾病，常为散发病例，最常见的两个致病突变位点位于10号染色体的FGFR2基因上，分别是FGFR2基因的934位胞嘧啶被鸟嘌呤取代，使FGFR2蛋白252位的丝氨酸变为色氨酸，FGFR2基因的937位胞嘧啶被鸟嘌呤取代，使FGFR2蛋白253位的脯氨酸变为精氨酸［2］。其中FGFR2蛋白252位的丝氨酸变为色氨酸占所有病例的60%以上，该点突变导致Apert综合症并指轻微，但上腭裂严重［3］，两种突变类型都会导致患者颅缝早闭、身材矮小、椎体融合以及并指（趾）畸形，最新研究表明父亲生育年龄偏大也是Apert综合征的诱因之一［4］。

诊断Apert综合征的主要临床依据为双侧冠状缝早闭，身材矮小，面中部发育不全，眼距过宽，突眼以及复杂的并指（趾）畸形；由于双侧冠状缝 早闭，额缝代偿性增宽，前囟也异常增大，前额部明显扁平和后倾，头颅畸形多为尖头和短头［5］，颜面部畸形主要为严重上颌骨发育不良，临床表现为反牙合、鹰嘴鼻、颜面宽阔、眼距增宽和严重突 眼，部分患儿可有严重腭裂；同时由于上颌骨发育 不良，可引起患儿呼吸道狭窄，导致代偿性张口呼 吸；并指（趾）的皮肤和并指（趾）骨同时合并，可以表现为第二、三、四指合并成为一个形似团块的巨大中指，拇指（趾）关节可呈骨性融合；椎体融合多见于第五颈椎和第六颈椎［6］，同时Apert综合征有不同程度的智力发育迟缓，40% ～90%的患者有心室扩大［7］，45%左右有颅内压升高［8］。

二、Crouzon综合征

Crouzon综合征是一种以颅面骨发育不良、多颅缝早闭及成骨不全为特点的先天性畸形，法国医生Octave Crouzon于1912年首次报道了此病症［9］，该病症与Apert综合征非常相似，临床表型上差异很小，只是与Apert综合征相比，Crouzon综合征没有并指（趾）畸形，两种综合征的病因都与FGFR2基因的突变有关［10］。本综合征具有家族性，亦为染色体显性遗传，发病率约为1／25 000［11］，绝大多数患者是由于10号染色体FGFR2基因突变所致，常见的突变有FGFR2蛋白340位的酪氨酸被组氨酸取代，342位的半胱氨酸被酪氨酸取代，342位的半胱氨酸被精氨酸取代，342位的半胱氨酸被丝氨酸取代，354位的丝氨酸被半胱氨酸取代［12］。另外FGFR3基因突变与Crouzon综合征发生也有关系［13］，FGFR3蛋白391位丙氨酸被谷氨酸取代可导致Crouzon综合征伴黑棘皮病［14，15］。

Crouzon综合征临床表现为双侧冠状缝早闭，有时也表现为额缝早闭或者矢状缝早闭，视颅缝愈合的先后顺序和融合速度不同，其头形既可以呈短头畸形，亦可为舟状头；由于眼眶周围骨骼过早闭合，眼眶较浅，表现为眼球突出，眼距过宽，眼球突出严重者因无法闭眼而影响眼球成活，同时由于上颌骨发育不全，下颌骨前突，中面部内陷［16］，压迫阻塞呼吸道可导致阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，表现为睡眠时鼾声大作并伴有憋气。以上临床特点与Apert综合征表现相同，但Crouzon综合征没有Apert综合征的并指（趾）畸形。黑棘皮症型的Crouzon综合征皮肤改变主要位于颈部和关节屈曲部位的皮肤，临床表现为皮肤增厚和色素加深。另外，9%～26%的患者有脑积水，表现为经常头痛和癫痫发作，部分患儿还有主动脉狭窄和动脉导管未闭。

三、Saethre-Chotzen综合征

Saethre-－Chotzen综合征，即尖头并指综合征Ⅲ型，1931年Seathre和Chotzen首次报道了这种病症，其临床特点为颅缝早闭、额部平坦、发际线低、耳部畸形；1975年Pantke等详尽地描述了这种病症，并命名为Saethre－Chotzen综合征。Saethre-Chotzen综合征是一种罕见的以颅缝早闭为特点的先天性颅面部畸形，是一种常染色体显性遗传病，其发病率在1／50 000至1／25 000之间，是常见的综合征型颅缝早闭病症之一。基因研究表明位于7号染色体的TWIST1基因的碱基突变、缺失或者移位会导致Saethre-Chotzen综合征［17］，TWIST1基因编码一种含有b－HLH结构域的蛋白，该蛋白在颅面部发育过程中起重要作用，研究表明Saethre-Chotzen综合征的大部分基因突变改变了TWIST蛋白的第109－163位氨基酸残基，致使TWIST1蛋白的b－HLH结构域发生了结构改变，含此结构域的蛋白大多与转录调控、细胞分化以及命运决定相关［18］；另外有研究表明父母生育年龄偏大也是Saethre-Chotzen综合征的风险因素之一［19］。

Saethre-Chotzen综合征的临床表现多样、诊断困难，这类综合征可有一条或多条骨缝的早闭，因早闭的骨缝不同，其颅面部畸形也各不相同，但多数早闭为双侧的冠状缝早闭，表现为额部平坦、发际线低、鹰嘴鼻、眼距增宽、斜视、上睑下垂和耳朵畸形，单侧冠状缝早闭时可导致面部不对称［20］；Saethre-Chotzen综合征的耳朵畸形表现为小而圆的耳廓，上颌骨畸形特点为上腭裂或者悬雍垂裂；鼻背部扁平，额鼻角呈直线样畸形；该综合征四肢短小而拇指（趾）巨大，巨大的拇趾呈外翻畸形，并指（趾）呈软组织蹼，非骨性融合，并指常发生于第二、三或第二、三、四指间，并趾常发生于第二、三或第四、五趾间，部分患者有贯通掌，隐睾。Jong等的一项研究显示，21%的患者有顽固性颅内高压，出现了眼底病变［21］，并有研究表明42%的患儿伴有顽固性颅内高压［22］。通常Saethre-Chotzen综合征患者生长发育不受影响，但TWIST1基因微缺失的患儿可出现发育迟缓。

四、Pfeiffer综合征

Pfeiffer综合征，即尖头并指综合征Ⅴ型，1964年由Pfeiffer医生提出的伴有手足膜状并指、上颌骨发育不全的短头畸形综合征［23］。该综合征呈常染色体显性遗传，发病率约为1／1 000 000，致病基因为FGFR1和FGFR2［24］，FGFR1和FGFR2属于成纤维细胞生长因子受体家族（FGFRs），为跨膜酪氨酸激酶受体，介导胞外信号传入胞内，基因突变导致信号通路阻断，可导致颅面部的发育异常。

Pfeiffer综合征的短头畸形表现各异，临床上多出现冠状缝早闭和矢状缝早闭、上颌骨发育不良并伴有眼距增宽、眼球突出和斜视，但这些畸形较Apert综合征轻微；与Crouzon综合征相同。Pfeiffer综合征也会出现脑积水。Cohen［25］把Pfeiffer综合征分成3种临床类型：Ⅰ型为显性常染色体典型散发综合征，表现为双侧冠状缝早闭、复杂多变的面中部发育畸形，轻微的突眼；Ⅱ型为最严重的一种类型，表现为三叶草状头颅畸形，严重的面中部发育不全、眼球突出、耳小，鼻咽腔缩窄和鼻后孔漏斗部狭窄，可造成呼吸困难，同时可有类似Crouzon综合征的气管软骨钙化畸形，类似Apert综合征的颈椎融合以及骶尾骨异常。该类型常见拇指（趾）粗大，且并发严重的中枢神经系统畸形；Ⅲ型与Ⅱ型类似，但没有三叶草状头颅畸形；Ⅱ型和Ⅲ型均为散发病种，都有严重的智力发育障碍，通常患者寿命较短。同时有报道称Pfeiffer综合征可伴发小肠旋转不良和皱梅腹综合征（prune－bellysyndrome）。

五、Carpenter综合征

Carpenter综合征，1909年Carpenter医生首先在一对姐妹和一个弟弟中发现［26］，主要临床特点为尖头畸形、多颅缝早闭、并指（趾）和多指（趾），1966年正式命名为Carpenter综合征，发病率约为1／1 000 000，全球约有100位病例报道［27］。该综合征的致病基因为6号染色体上的RAB23基因，是一种常染色体隐形遗传病，RAB23基因编码一种蛋白，该蛋白属于GTP酶超家族的一员，介导信号传导和胞内蛋白运输，在音猬因子（sonichedgehog）信号通路中起重要的负调作用［28］，该信号通路决定四肢以及脑脊髓正中线的形成，通路受阻会导致颅面及四肢的畸形。Carpenter综合征的颅缝早闭首先出现在人字缝和矢状缝，这种早闭逐渐累积冠状缝进而造成综合征型颅缝早闭症，畸形严重者可出现三叶草状头颅和突出的颞突；眼距可增大或者缩小，合并突眼、眼眶变浅、内眦赘皮折叠（epicanthal folds）［29］，其他眼部畸形有视盘水肿、角膜浑浊、小角膜和眼睑下垂，耳部发育不全，鼻背低平，上颌骨弓背抬高，手指短胖弯曲，并指（趾）为指（趾）间软组织粘连成蹼，非骨性融合，常累及第3、4指（趾），同时伴有多指（趾）畸形［30］，智力发育受阻［31］。

六、Muenke综合征

Muenke综合征首次由Muenke医生报道，是一种常染色体显性遗传性疾病，发病率约为1／30 000，所有患者都有FGFR3基因突变，突变使FGFR3蛋白的250位脯氨酸被精氨酸取代［32］。

Muenke综合征患者有的表现为单侧冠状缝早闭，有的表现为双侧冠状缝早闭，有研究表明，约12.5%的患者可无颅缝早闭，而表现为巨脑症［33］，患者有不同程度的面中部发育不全、眼距增宽，并常见中枢性听力障碍、斜视，无并指（趾）、多指（趾）现象，但可有腕骨和跗骨融合，约1／3的患者出现生长发育迟缓和智力障碍［34］。

综上所述，目前对常见综合征型颅缝早闭已经有了一些分类以及鉴别诊断要点，由于综合征型颅缝早闭临床表型复杂多变，常合并有面中部畸形以及下颌骨畸形，四肢末端畸形也常出现，严重者合并有内脏畸形、生长发育迟缓和智力障碍，甚至夭折，确诊仍然存在困难。以上综合征型颅缝早闭只是常见的一些类型，还有一些少见的类型难以归类，更加难以鉴别诊断。因此，面对复杂的颅缝早闭合并颅面部畸形的病例仍需慎重考虑诊断。

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2015—09—23，

2016—07—19）

（本文编辑：仇 君）

10.3969／j.issn.1671—6353.2017.04.023.

10.3969／j.issn.1671—6353.2017.04.023

上海市卫生计生委委级重点科研项目（编号：20124018）

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心神经外科（上海市，200127）

鲍南，Email：bnscmc＠shsmu.edu.cn

本文引用格式：孙守庆，鲍南.综合征型颅缝早闭的临床表现及基因诊断［J］.临床小儿外科杂志，2017，16（4）：409—412.

Citing this article as：Sun SQ，Bao N.Clinicalmanifestations and genetic diagnosis of syndromic craniosynostoses［J］.J Clin Ped Sur，2017，16（4）：409—412.DOI：10. 3969／j.issn.1671—6353.2017.04.023.