氟化氢在有机合成中的应用

王 鹏

（延安大学 西安创新学院，陕西 西安 710100）

前 言

氟化氢属于一元弱酸，具有腐蚀性和剧毒性，利用其制造出的有机氟化物，在电子工业、化工生产以及医药领域有着广泛的应用，而氟化氢在有机合成中的氟化反应是目前主要的研究方向。开发和研制新型氟化试剂，进一步拓展含氟化合物的应用领域，将为工业生产和社会生活提供重要的支持。本文围绕氟化氢在有机合成中的应用展开综述，结合多种类型的氟化反应进行分析研究。

1 氟化氢在有机合成中的应用

1.1 直接氟化反应

氟化氢在有机合成中的早期应用，其原理是饱和碳原子或芳环碳原子的直接氟化反应。有机氟化物制备中在氟化氢的作用下，可直接将C-H键转化为C-F键。在饱和碳原子的直接氟化反应当中，电化学氟化合成方法较为常用，先后在实验研究中得到了α-氟代的苯乙腈和α-苯硫基-α-氟代乙腈、3-四氢异喹啉衍生物、α-氟代硫代碳酸酯等电化学氟化合成产物。

在芳环碳原子的直接氟代反应当中，则是利用叔丁氧基溴和氟化氢的反应生成氯化氟，或是利用叔丁氧基氯与氯化氢反应生成溴化氟。其中氯化氟和溴化氟还可应用于亲核取代反应中，与苯甲醚发生反应。氯化氟与苯甲醚的产物为氟苯甲醚、邻氟苯甲醚和2，4-二氟苯甲醚。而溴化氟与苯甲醚的产物为氟苯甲醚和邻氟苯甲醚。另外，4-氟吡啶衍生物也是芳环碳原子的直接氟代反应产物的一种，在氟化吡啶类化合物与氟化氢之间的有机合成反应中制得[1，2]。

在制备含氟脂肪族化合物的过程中，需要应用到电化学氟化方法。在Et3N-3HF作用下，丁二烯发生电化学氟化生成3，4-二氟丁烯和1，4-二氟-3-丁烯等产物。在硫杂环化合物的氟化有机合成中，同样需要利用电化学氟化方法，使用氟化氢作用于2-甲酸乙酯-4，4-二甲基四氢噻吩-3-酮，产生顺式5-氟代产物和反式5-氟代产物。

1.2 亲核取代反应

有机氟化物的制备，可通过交换反应（氟卤原子）、取代反应（磺酸酯）等亲核取代反应来完成。氯代化合物、溴代化合物是有机氟化物制备的主要原料，并与氟化氢进行反应，该类型反应均属于氟卤原子交换反应，4，6-二氯-5-氟嘧啶（α-氟代丙二酸二乙酯+Et3N-3HF）、二氟甲基吡唑类化合物（二氯甲基吡唑类化合物+Et3N-3HF）、烷基氟化物（烷基碘 +Et3N-3HF，电化学氟化）、2，4，6- 三氟嘧啶是其中的常见产物。

氟化氢在与含有羟基的化合物进行氟化反应的过程中，需要在Et3N-3HF的作用下，由羟基转换为磺酸酯化合物后，再进行氟化反应，最终生成含氟化合物，该类型反应均属于磺酸酯等的取代反应，N-Boc-（2S，4S）-4- 氟脯氨酸甲酯（磺酰基咪唑化合物+Et3N-3HF生成，然后在氟磺酸酯+Et3N-3HF+乙酸乙酯中得到）是其中的常见产物。

1.3 亲电加成反应

在氟化氢与其他氟化试剂共同作用下，与不饱和键发生亲电加成反应，而氟化氢与不饱和键不发生反应。在亲电加成反应当中，二氟化合物（二苯乙烯+Et3N-3HF+Selectflour，经亲电加成反应得到）、环丁烷（氟化氢+NBS得到氟溴代化合物，氟溴代化合物在碱性条件下发生反应）、二氟苯乙烯衍生物（苯乙烯衍生物+Et3N-3HF+NBS反应得到1-氟-2溴乙苯衍生物，在叔丁醇钾、Et3N-3HF和NBS的先后作用下，将1-氟-2溴乙苯衍生物转化为1-氟苯乙烯衍生物，再转化为1，1-二氟-2-溴乙苯衍生物，在经两步反应生成）、3-氟氮杂丁烷化合物（氟化氢+芳香族和脂肪族醛，先后经过亚胺化反应、溴氟化反应和闭环反应合成）以及Z-2-氟-1-烯基碘盐（炔基苯基碘盐+Et3N-3HF反应）等为先后在实验研究当中得到的氟化有机合成产物。经研究表明，亲电加成反应中得到的产物之一，3-氟氮杂丁烷化合物在人体中具有调节血糖的重要的作用，且无明显的毒副作用，在降糖药物的开发与研制当中，3-氟氮杂丁烷化合物开始得到有效的应用，其疗效有待于在临床治疗应用中加以验证[3]。

1.4 开环氟化反应

开环氟化反应是氟化有机合成中的重要反应，早期研究中，应用Et3N-3HF与环氧化合物之间的反应生成新的含氟有机化合物，该过程中，在氟化氢的作用下，C-O键被削弱并发生断裂，其收率不高、反应时间较长。经研究发现，微波条件能够提高开环氟化反应的反应速率和收率。为了获得高度立体选择性的环氧烷开环氟化反应产物，在微波条件下，可采用四丁基二氟化铵-二氟氢钾和Et3N-3HF作为氟化试剂，作用于环氧化合物，能够快速、高效地进行开环氟化反应。

氟代产物是开环氟化反应后得到的氟化有机合成产物的主要类型，最初的产物为氟代醇，再经N，N-二乙基-α，α-二氟胺处理，在去氧氟化反应中生成。在开环氟化反应中制备氟化有机合成物时，以微波作用为反应条件，使用N，N-二乙基-α，α-二氟胺参与到去氧氟化反应，根据实际应用的需要，来对氟化试剂和去氧氟化反应试剂进行合理调控，以提高其收率。α-氟代酮是2-氟环氧乙烷类化合物与氟化氢发生开环氟化反应后的主要产物，该过程中，2-氟环氧乙烷类化合物出现了异构化。

环氧开环氟化反应在制备含氟脂肪族化合物中得到有效的应用，在Et3N-3HF的作用下，端位环氧化合物发生环氧开环氟化反应生成异构体。在三氯甲基环氧乙烷的氟化有机合成当中，在Et3N-3HF作用下，进而生成1，1，1-三氯-3-氟-2-丙醇等产物。不饱和脂肪族端位环氧化合物的环氧开环氟化，则是利用Et3N-3HF进行处理，最终获得产物不饱和氟化醇3-氟-4-羟基-1-丁烯。

1.5 脱硅保护反应

官能团保护和脱硅保护是有机合成反应中的重要内容，需要使用脱硅保护剂，对羟基结构进行保护。氟化氢、氟化铵等含氟试剂是主要的脱硅保护剂，在选择时，需要考虑其反应活性，建议选择相对温和的试剂，以达到更好的脱硅保护效果。使用Et3N-3HF对核肽、核苷、低聚核苷酸以及长链RNA进行脱硅反应，得到相应的化合物，其收率相对较高。经研究表明，在合成RNA或低聚核苷酸的脱硅保护反应当中，SiOMB和TSE属于保护基团，而Et3N-3HF的THF溶液能够快速将SiOMB和TSE脱去，并对Me-SATE基团进行保护，有助于促进RNA或低聚核苷酸的合成。在生物科学及医疗领域，氟化氢具有良好的发展前景。

在Salinosporamide的合成中，以合适的反应条件和反应时间，在使用Et3N-3HF的THF溶液脱去二甲基异丙基硅保护基的同时，氯原子和内酯环等基团并不会受到显著的影响，充分说明了氟化氢在其中的优势作用。而在脱磷酰基保护反应中，Et3N-3HF的THF溶液能够将氨基磷酸酯键脱去，促进低聚核苷酸的合成。

2 其他反应

除上文所述各类反应之外，氟化氢在其他化合物中也有一定的应用价值，包括金属-氟键、P-F键的构建等。西方学者在20世纪末对此进行了较为系统的研究。如在高纯度碘的氧化作用下，化合物111与Et3N-3HF的反应过程被催化，生成了磷酸氟核苷112，反应条件相同的情况下，收率方面存在一定差异，大致在71.3%～89.3%之间。尽管收率方面存在差异，但较之传统的制备方法，碘氧化法的可行性依然更高，其总体收率良好，而且反应条件温和。传统方法下，制备的P-F键化合物往往含有一些衍生物，纯度较差，而且对反应条件的要求也更高。

21世纪初，西方学者又对IF5/Et3N-3HF进行了研究，将其混合物作为氟化试剂进行了氟化试验，目标对象为羟基羧基，此前的研究中，人员发现IF5对湿度十分敏感，而在氟化氢溶液中对湿度反应的敏感性却会下降许多，以1∶1∶3作为比例，混合IF5、Et3N、3HF，羧酸可以制成酰氟，醇羟基可以制备为氟代烷烃以及其他化合物。作为有机化合物合成的重要材料，三乙胺三的应用十分广泛，Et3N-3HF在含氟金属的相关化合物的应用中也有一定的价值，研究人员经过实验发现，含氟金属化合物的反应应用Et3N-3HF往往可以收到更好的效果，比如过渡金属有机氟化物，其合成多年来为科学界所探讨，各方学者对于其作用莫衷一是，但近年的实验则证明，合成PdF键化合物119的收率可以达到60%～90%的水平[4，5]。

3 结论

随着有机合成技术水平的不断提高，其应用领域也越发广泛。在含氟有机合成反应中，需要选择更为安全、稳定、经济的氟化试剂，其中以氟化氢最具代表性。在有机合成中，氟化氢能够与其他化合物发生直接氟化反应、亲核取代反应、环氧氟化开环反应、亲电加成反应、脱硅保护等反应，生成不同类型、不同功能的含氟有机化合物，其应用领域因此而逐步扩展，给人们的工业生产和社会生产生活提供更为方便的服务。

［1］ 马辉，王博，谷玉杰，等．三乙胺三氟化氢在含氟脂肪族化合物合成中的应用［J］．化学试剂，2017，39（08）:830～836,844．

［2］ 周安林,昝琼,李建峰,等．氟化氢在不同酸介质溶液中的离解性能研究［J］．化工技术与开发,2016,45（11）:19～23．

［3］ KIM DW，李瑞鹏．一种新的温和氟化试剂:四丁基氟化铵四叔丁醇复合物 ［TBAF（t-BuOH）_4］［J］．中国医药工业杂志，2016，47（6）:746．

［4］ 李玉叶，田强，黄忠．三氟甲基苯的研究进展［J］．云南化工，2016，43（4）:50～54．

［5］ 王术成,张迪,林胜达,等．1,1-二氟乙烷气相脱氟化氢制备氟乙烯催化剂研究进展［J］．化工生产与技术,2014,21（06）:12～15,9．