更昔洛韦的合成工艺改进

刘新元

（河北柏奇药业有限公司，河北石家庄 052165）

更昔洛韦的合成工艺改进

刘新元

（河北柏奇药业有限公司，河北石家庄 052165）

以双乙酰鸟嘌呤为起始原料，通过制备成更昔洛韦钠盐来代替三乙酰更昔洛韦的精制，得到质量更好，成本更低的更昔洛韦成品。

更昔洛韦；高纯度；低成本；合成工艺

更昔洛韦（化学名为9-（1，3-二羟基-2-丙氧甲基）-鸟嘌呤）是核苷类抗病毒药物的重要成员，是目前治疗CMV感染最好的药物之一，且随着更多相关药物的开发，更昔洛韦作为原料药和医药中间体也有着越来越大的市场需求。但目前国内外的文献和专利所制备的更昔洛韦杂质一般都在0.4%以上，对于更昔洛韦制剂，尤其是注射剂方面存在较大的风险。本研究在参考相应文献的基础上，省略掉三乙酰更昔洛韦的精制步骤，通过转相、钠盐结晶的方式将相关的杂质处理掉，能够使各项杂质都处理到0.1%以下，同时工艺收率也远远大于文献收率[1]。

实验部分

1 试剂与仪器

双乙酰鸟嘌呤，三乙酰甲氧甘油，对甲基苯磺酸一水合物，三乙酰更昔洛韦七位异构体（副产物），氢氧化钠，冰乙酸等。

高效液相色谱仪，集热式恒温加热磁力搅拌器，鼓风干燥箱，循环水式真空泵等。

2 合成步骤

2.1 三乙酰更昔洛韦的制备

圆底烧瓶中依次加入N，N-二甲基甲酰胺700ml，双乙酰鸟嘌呤100g，对甲基苯磺酸4g，三乙酰更昔洛韦七位异构体70g，三乙酰甲氧甘油105g，油浴锅中搅拌升温至120~130℃搅拌反应20h，过程中每隔4h微减压蒸出部分溶剂以使反应平衡正向移动，反应结束后减压蒸除溶剂，加入无水甲醇600ml，回温溶清后，降温至20~25℃保温1h，抽滤得三乙酰更昔洛韦七位异构体62.5g；滤液蒸除甲醇后，加入900ml乙酸乙酯，降温至0~5℃搅拌2h，抽滤，干燥得三乙酰更昔洛韦约116g（HPLC纯度约92%），滤液浓缩部分后继续降温0~5℃搅拌过夜，滤出析出物，干燥得缩合物约10.5g，可当作三乙酰更昔洛韦七位异构体投料使用。

2.2 更昔洛韦钠的制备

将上步所得三乙酰更昔洛韦加入另一圆底烧瓶中，加入二氯甲烷600ml，甲醇50ml，控温30~35℃搅拌30min，然后缓慢降温至0~5℃搅拌30min，过滤，所得滤饼烘干后约3.2g，可当做双乙酰鸟嘌呤投料使用。滤液中直接加入30%的NaOH溶液100ml，室温搅拌30min，分出水相，然后升温至70~80℃反应2h，反应结束，向体系中滴加乙醇900ml，降温至0~5℃搅拌1h，抽滤，得更昔洛韦钠湿品约170g。

2.3 更昔洛韦的制备

圆底烧瓶中加入上步所得更昔洛韦钠湿品，加入去离子水（或更昔洛韦精制母液）900ml，用乙酸调节pH至中性，继续升温至90~95℃，加入10g活性炭脱色1h，过滤后再补入乙酸100ml，继续降温至0~10℃搅拌1h，得更昔洛韦粗品，更昔洛韦粗品用纯化水900ml重结晶一次，得更昔洛韦成品约65g，经检验，完全符合国内外药典标准，HPLC纯度99.85%。

3 讨论

制备1的步骤中，我们大幅度减少了三乙酰甲氧甘油的使用量，并通过不断蒸馏副产物来促进反应平衡；制备2的步骤中通过碱液转相省去了三乙酰更昔洛韦的精制结晶，并通过乙醇中制备成更昔洛韦钠盐结晶将鸟嘌呤，单氯代物，七位异构体等关键杂质都有效的除去；在制备3的步骤中，通过加入过量的乙酸使更昔洛韦在不影响收率的前提的纯度进一步提高最终使更昔洛韦的质量水平达到了国内外的一流水平。

通过上述改进，优化了反应工艺和生产条件，得到的产品纯度更高，并最大限度的套用了各种副产物和溶剂，从而使产品价格更加低廉，适用于工业化生产。

[1] 张贵根，李仁祥.更昔洛韦合成工艺的研究[J].中外健康文摘·医药学刊，2007.

Ganciclovir Synthesis Process Improvement

Liu Xin-yuan

The preparation of ganciclovir sodium salt instead of triacetyl ganciclovir was carried out with diacetylguanine as the starting material，and the product with better quality and lower cost was obtained.

ganciclovir；high purity；low cost；synthesis process

R914.5

A

1003–6490（2017）05–0190–01

2017–04–22

刘新元（1985—），男，河北石家庄人，助理工程师，主要从事原料药和高端医药中间体的研发工作。