HPV感染与人类学相关因素的研究进展

王乐，肖长义

(三峡大学第一临床医学院中心实验室，湖北宜昌443003)

HPV感染与人类学相关因素的研究进展

王乐，肖长义

(三峡大学第一临床医学院中心实验室，湖北宜昌443003)

人乳头瘤病毒(HPV)是引起宫颈癌的重要致病因素，弄清HPV在人群中的感染流行与人类学相关因素之间的关系也一直是人们关注的问题。我们通过文献总结发现，不同的地区，年龄与HPV的检出率及多型别检出率的趋势不同。大部分地区呈现出随着年龄的增长，HPV感染率呈现出两头高中间低，双峰分布的特点。妊娠数与HPV检出率及多型别检出率也可出现多种相关性。大致呈现出未生育者的感染率高于生育者的感染率。已生育者，生育数越多，感染率越高。对于大多数人群，性伴侣数越多其HPV检出率及多型别检出率也越高。不同的种族的HPV检出率及HPV多型别感染检出率有较大的差异。

人类乳头瘤病毒；人类学因素；年龄；妊娠

人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)作为引起宫颈癌的重要致病因素，多年来，关于HPV在人群中的感染流行与人类学相关因素之间的关系，如年龄、性伴侣数、妊娠及种族等，一直是领域里的研究热点，并已经积累了相当丰富的研究成果。但是，仍然存在诸多问题有待弄清，尤其是在确定HPV感染与宫颈癌发生高危人群之间关系方面，仍然没有达成统一的共识。本文拟就上述相关问题的近期研究进展作一综述，并作相应的讨论。

1 与年龄之间的关系

Camargo等[1]对2110名哥伦比亚妇女进行了8个型别的HPV感染情况研究，发现随着年龄的增长，各年龄组HPV总检出率均较高，组间比较差异无统计学意义，但多重感染的检出则是呈现了两头高、中间低的双峰现象。结果显示，897例HPV DNA阳性，阳性率为49.6%，581例为共感染，占HPV阳性检出的64.8%。对各年龄段的感染情况和共感染的情况进行分析，≤24岁组和≥55岁组最高，感染检出率分别为52.0%和51.6%，HPV多重感染占比也最高，分别为70.4%和72.6%。第一高峰出现的原因为受试者的免疫清除率及自身状况较成熟女性低，所以更容易发生HPV感染。而老年组感染率升高可能与群体的免疫力下降有关。

Liu等[2]在中国浙江省对15 267例妇科门诊受检者进行研究，对收集到的细胞学标本进行常规宫颈液基细胞学检测和普通的HPV筛查，用芯片杂交检测对检测到的HPV进行18个HR-HPV和5个LR-HPV基因分型。研究发现HPV总检出率及多型别感染检出率呈双峰年龄分布。总HPV检出率为22.8%(3 486/15 267)，其中HPV多重感染占HPV检出的17.4%(604/3 486)。HPV总检出率呈双峰年龄分布，在≤20岁年龄组有一个峰值(55.7%，54/152)，而＞60岁年龄组(35.5%，54/152)又有一个峰值。多型别感染的双峰性更明显。研究者认为形成≤20岁年龄组的检出率高峰的原因可能是低年龄的女性有更多的性伴侣，同时也可能与针对HPV的免疫未形成有关；＞60岁年龄组的检出率高峰可能与更年期前后生理与免疫的失调有关。

Otero-Motta等[3]对3 480例西班牙西北部的人群进行研究，用低密度微排列法(low-density microarrays)进行了35个HPV型别的分型检测。根据其研究发现，HPV检出率随年龄的增长也大致呈现双峰分布，20～29岁组最高，随后随着年龄的增长逐渐下降，在45～55岁组再次出现一个小高峰。共有891例HPV检测阳性，总检出率为20.3%。在891例HPV阳性受检者中，49.8%为多重感染。20～29岁年龄组HPV检出率最高为49.6%，30～39岁年龄组HPV检出率为21.7%，40～54岁年龄组HPV检出率为17.7%。各年龄组多型别感染检出的构成比比较，20～29岁组最高，占53.4%(236/442)，30～39岁组为47.2%，40～54岁组为44.9%。该研究显示20～29岁组HPV总检出率最高，随着年龄的增长后逐渐降低，其原因可能是机体良好的免疫反应对短暂的HPV感染产生了应答。45～55岁出现的小高峰与更年期免疫力下降、HPV再感染及再活化有关。

也有一些文献显示，HPV感染率呈现单峰分布的特点，即感染高峰仅出现在青年阶段。聂双双等[4]对成都地区2007-2011年间采集的9 399例临床标本的用反向点杂交法检测显示，阳性检出率为36.94%。对2 751例HPV阳性的受检者进一步分析，≤20岁感染者占阳性检出的14.39%，＞20～30岁感染者占阳性检出的44.02%，＞30～40岁感染者占阳性检出的25.30%，＞40岁感染者占阳性检出的16.28%。HPV检出的主要年龄阶段在21～30岁，组间比较差异有统计学意义，呈现单峰分布的特点，与上述调查的结果类似。Alhamlan等[5]对400例年龄25～65岁的女性进行研究，其研究也显示出单峰分布的特点，在25～29岁年龄组HPV多型别检出率最高，随着年龄的增加其HPV检出率降低。同时Brogaard等[6]对1 577例老年妇女(40～50岁)和2 920例年轻女性(22～32岁)进行7年前瞻性的研究，其研究显示中老年妇女和年轻妇女的HPV感染率分别为6.4%和10.7%，研究中老年妇女也没有出现高峰。这两个大龄组没有出现高峰的原因可能是受检老年女性未达到现在定义的老年60岁有关。

同时也有文献显示与上述结果相反，即高峰仅出现在高龄组。Chen等[7]对48 559例中国潮州农村妇女的宫颈细胞进行收集，检测是否有HR-HPV感染并确定其型别。研究将35～60岁每5岁分为一组，共分为五组，在35～55岁各段年龄组，检出率为7.28%～7.88%，均低于总检出率的7.89%，且组间差异无统计学意义(P＞0.05)；在55～60岁组的HR-HPV检出率(9.39%，715/7 616)明显高于其他组(P＜0.001)。研究者认为，中老年妇女出现的HPV检出高峰，可能是因为在绝经过渡期由生理及免疫紊乱造成的激素波动，引起HPV持续感染或者潜伏HPV再激活，使HPV检出率出现一个高峰。而出现单峰可能是该研究所选取的研究对象的年龄偏大有关。

Pista等[8]对2 326例葡萄牙本土、年龄18～64岁、来自于妇产科门诊和性病门诊妇女的宫颈标本进行了HPV感染及型别情况进行了调查。实验结果显示随着年龄的增加，HPV的检出率及多型别感染的检出率基本保持随年龄增加，比率逐渐下降的趋势。18～19岁组和20～24岁组感染率(27.0%和28.8%)和多重感染率(35.1%和43.2%)最高，50～50岁组和60～64岁组感染率最低(5.7%和5.6%)，但60～64岁组多重感染为何突然达到45.5%(5/11)，研究者分析，可能与老年组HPV再活化有关，也可能与样本量有限有关。

根据以上文献可知，不同地区，HPV的总检出率与多重感染检出率与年龄有趋势差异。在大部分地区表现出一定的双峰分布特点。HPV的检出率与年龄的关系仍需要进一步研究才能得出。同时以上结果也提示我们要更好的预防HPV感染，可以在第一次HPV感染高峰前进行HPV疫苗接种，以降低HPV感染率。在更年期前后进行多次HPV筛查同时结合细胞学检测，来减低宫颈癌的发生率。

2 与妊娠之间的关系

Soto等[9]对1 810例具有不同文化背景的来自哥伦比亚不同地区妇女的宫颈癌筛查标本进行了研究，研究发现随着妊娠次数的增加，HPV的总检出率明显呈下降的趋势，但多型别感染的比例未见明显变化。HPV的总的检出率为49.4%(894/1810)，在HPV阳性人群中，多重检出率占65.2%(583/894)。对受检者妊娠经历进行分析，HPV检出率：无者为58.6%(68/116)，1～2个者为48.9%(303/619)，3～4个者为50%(309/618)，≥4个者为22%(180/388)。多重检出率：无者为63.2%(43/68)，1～2个者为65.7%(199/303)，3～4个者为63.4%(196/309)，≥4个者为67.2%(121/180)。该研究者分析认为，研究中出现无生育者的HPV总检出率较生育≥4个者高的情况，可能系无生育者存在更多的危险性性行为，例如在一生中有更多的性伴侣。同时无生育者也可能同时服用了激素类避孕药以避免生育，而服用的雌激素和/或孕激素可能在增加新的HPV和/或HPV持续感染中有作用(例如，增加癌基因的表达及降低自身免疫应答)，也有研究表明激素类避孕药主要是增加了HPV的持续感染[10]。

Chaturvedi等[11]对5 871例有性生活的哥斯达黎加妇女用SPF10/LiPA25方法对HPV进行25个型别的分型确定，结果：不同妊娠数组HPV感染率的检出无明显变化，但在多型别感染方面有差异。按妊娠经历划分，多型别检出率无者为41.5%(505/1 218)，1个者为26.7%(355/1 328)，2个者为22.1%(133/601)，≥3个者为31.4%(77/245)。与前一研究相比，其趋势大致相同，随着妊娠数目的增加，多型别的检出率降低，无妊娠者HPV多型别感染高于其他组。

而一项来自尼日利亚的研究与前面的报道完全不同，Manga等[12]对209例在尼日利亚东北部冈贝进行HPV筛查的女性进行研究，检出率为48.1%。结果，HPV检出率未生育者为54.5%(6/11)，生育一胎者为15.4%(2/13)，多产者为35.6%(32/90)，更多产者为62.3%(48/77)，极多产者为80.0%(12/15)。研究结果显示，未生育者的HPV检出率较高，且随着妊娠数的增加HPV检出率越来越高。出现该现象的原因可能与该实验样本数不充足，存在抽样误差；同时也可能因为多次的生产，造成了宫颈的损伤，而宫颈的损伤进一步增加了HPV感染的概率，最终导致随着妊娠数的增加，HPV感染率出现了增加。

根据以上的文献，我们可以得出结论；在妊娠数为零的妇女中，因为可能存在高风险性行为；或长期使用避孕药，引起激素变化等一系列原因致使HPV检出率明显高于其他组。而随着妊娠数的增加，HPV检出率无明显变化，但是多次妊娠造成的宫颈损伤可能会增加HPV感染几率，致使HPV检出率增加。对于这种状况，我们需要进一步增加HPV知识的宣传，加大HPV疫苗的覆盖面，增加筛查力度，生产时保护产道等有利措施，以此来降低HPV感染率。

3 与性伴侣数量之间的关系

Winer等[13]对420例进行HPV检测，其结果显示相对于6个月之内无性伴侣的女性，拥有新的、临时的、随意的性伴侣或者同时拥有≥1位性伴侣，其感染高型别HPV的几率大于2.81倍(95%CI，1.38～5.69倍)。Bannurah等[14]对537例埃塞尔比亚的妇女进行混合捕获DNA测试(Hybrid Capture 2 DNA test)，结果显示：1位性伴侣、2位、≥3位HR HPV的检出率分别为13%(55/414)、24%(25/106)、35%(6/17)。该研究同样发现随着性伴侣数目的增加，HR-HPV的检出率上升。

Howell Jones等[15]的研究也显示了相似的规律，随着性伴侣数目的增加，HR HPV的检出率上升。Howell Jones等[15]收集全英格兰各地、年龄低于25岁的进入全国衣原体筛查项目(NCSP)或骨盆腔感染预防项目(POPI)的一部分妇女残余的外阴-阴道式子标本，用HC2和Roche Linear Array(LA)HPV Genotyping Test进行HPV DNA测试。结果，多型别HPV检出率与多性伴侣高度相关，无论是NCSP各组(39.6%)，还是POPI组(25.4%)，多性伴侣者的HPV检出率明显高于单一性伴侣人群(27.2%和12.2%，P＜0.01)。

得出相似规律的还有Couture等[16]，他对220例在不同场地从事性工作的年轻女性(15～29岁)进行HPV分型研究。过去的一个月调查者的HPV总检出率及HPV多型别检出率分别为：新的伴侣数≤5为31.3%(31/99)和9.1%(9/99)；新的伴侣数6～15为38.0%(27/71)和11.3%(8/71)；新的伴侣数≥16为65.3%(32/49)和40.0%(20/49)。该研究显示随着新增性伴侣数增加，其HPV总检出率和多型别检出率均增加。

以上研究都提示我们，随着性伴侣数的增多，HPV的感染率增高。出现这一现象与受检者的危险性性行为有关。性伴侣越多其HPV感染几率也越大，多型别感染几率也越大。

4 与种族之间的关系

Rettig等[17]对620例(79%)白人妇女和161例(21%)黑人妇女进行研究，其结果显示至少有三种HPV型别感染白人的感染率明显低于黑人。出现这一现象的原因与黑人的行为习惯(如更多的性伴侣，更早的发生性交等)，两者所处的生活环境的差别，两者的文化教育程度的差异有关。

Moosa等[18]在巴林王国2010年10月和2011年11月间对571例门诊患者进行的相关研究。最终检测571例患者中有57例(9.8%)HPV DNA检测阳性，这57例中28例(4.9%)为单型别感染，15例(2.6%)为多型别感染，13例(2.3%)为未知别型别感染。巴林妇女的HPV阳性比例为6.7%(31/464)，非巴林妇女的HPV阳性比例为23.4%(25/107)。对其他相关风险因素进行调整后，研究者认为，非巴林妇女感染HPV的风险较巴林妇女高(调整比值比：3.7，95%CI：1.9～7.6，P=0.000 2)。出现这一现象是否与种族优势有关或者与种族自身的生活习惯有关还需进一步研究证明。

Grimminger等[19]研究分析了2006-2008年年龄18～65岁的来自两所乡村美洲印第安人(AI)保留区诊所的AI妇女(n=235)和同一地区的一所城镇诊所的白人妇女(n=246)宫颈标本内HPV存在的状况。共检测36个型别的HPV。AI妇女HPV感染的阳性率相对于白人更高(42%vs23%，P＜0.001)，且包括更多的混合感染(19%vs7%，P=0.001)。使AI的HPV阳性率较白人高，考虑社会学因素，土著人表现出与多重感染高关联，可能归于本民族的文化特性(如性活动开始的早，性传播疾病的预防少)。此外，还可能与不同种族和遗传相关联的行为上的差异(如HLA等位基因分布)有关。

李丽等[20]对883例新疆维吾尔族妇女进行研究，研究发现新疆维吾尔族妇女的HPV检出率明显低于中国汉族女性。结果，883例研究对象总HPV检出率为8.27%(73/883)。这一结果可能与维吾尔族人群特定的宗教信仰与生活方式有关(维吾尔族很少与外族通婚，HPV感染率很少受到其他民族的影响)，也可能与维吾尔族男性出生后均接受包皮环切减少了HPV的感染有关，同时也可能与种族因素以外的因素有关。

不同种族HPV感染率及HPV多型别感染率存有较大差异，可能的原因包括不同种族对HPV的易感性存在差异，也可能还包括不同种族的性行为习惯、生活方式和文化影响等。

5 小结

不同的地区、年龄与HPV的检出率及多型别检出率的趋势不同。大部分地区呈现出随着年龄的增长，HPV感染率呈现出两头高中间低，双峰分布的特点。对于这种现象的出现是否与女性本身随年龄变化而变化的激素水平有关，还需要研究人员进一步的研究。

妊娠数与HPV检出率及多型别检出率也可出现多种相关性。大致呈现出未生育者的感染率高于生育者的感染率。已生育者，生育数越多，感染率越高。对于未生育者HPV感染率较生育者高这一现象，我们应进一步对未生育者进行更深入的研究，了解其更多相关信息，从而对这一现象进行合理的解释。

对于大多数人群，性伴侣数越多其HPV检出率及多型别检出率也越高，结果基本符合流行病学规律。HPV感染可以通过HPV相关知识的普及及减少性伴侣数来降低HPV的感染。

不同种族的HPV检出率及HPV多型别感染检出率有较大的差异。这种种族差异现象首先要排除不同种族性行为习惯、生活方式和文化等对HPV感染的影响。有研究显示同一族群的HPV型别之间可能有更高的共感染机会[21]。HPV感染与种族之间的关系可能还需更多、更精细化的研究予以证明。

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R711

A

1003—6350（2017）18—3016—04

2017-01-17)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.027

湖北省自然科学基金(编号：2011CDC002)

肖长义。E-mail：xiaochy@ctgu.edu.cn