p53在哺乳动物胚胎着床和分娩中的作用

邓雪萍，张 衡，武琳琳，马兴红

（东北农业大学 生命科学学院，黑龙江 哈尔滨 150030）

专论综述

p53在哺乳动物胚胎着床和分娩中的作用

邓雪萍，张 衡，武琳琳，马兴红

（东北农业大学 生命科学学院，黑龙江 哈尔滨 150030）

近年来研究发现，p53家族成员在哺乳动物生殖过程中发挥重要的作用。本文对p53在哺乳动物胚胎着床和分娩中的作用及分子机制进行了全面的综述。

p53；胚胎着床；分娩

p53蛋白家族由p53、p63和p73组成，是进化过程中保守的转录因子。p53家族蛋白参与许多重要的细胞功能，包括肿瘤抑制、中枢神经系统和免疫系统的发育、衰老、干细胞干性和氧化应激[1-3]。最近的研究发现，p53蛋白家族也在生殖系统中发挥重要作用[4]。其中p53蛋白及其编码基因首先在1979年被鉴定，p53调节细胞对各种应激的反应，是基因组稳定性的保护者，被称为基因卫士[5]。本文主要综述p53在雌性生殖系统中的作用。

1 p53与胚胎着床

胚胎着床指的是胚胎与子宫建立生理和物理联系的过程，是妊娠建立、胚胎进一步发育的基础。在小鼠受精后受精卵在妊娠第4天进入子宫（见栓日作为妊娠第1天）, 在第4天夜里胚胎着床启动[6]。白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF）是调节胚胎着床的重要细胞因子，LIF由腺体细胞分泌，在妊娠第4天子宫腺体中表达最强[7]。 LIF与LIF受体（LIF-R）和糖蛋白gp-130组成LIF受体复合物结合，选择性激活包括JAK / STAT3，MAPK和PI3K / AKT途径参与胚胎着床过程[8]。LIF敲除小鼠，胚胎不能着床导致妊娠失败[9]。LIF敲除小鼠的这种生殖缺陷可以通过在着床阶段注射外源性LIF来挽救[10]。有意思的是，在子宫的腺细胞中p53表达水平在妊娠第4天也达到最大值。p53可以结合小鼠LIF基因的第一个内含子中的p53结合元件，调节LIF的表达水平[11]。

全身敲除p53基因的雄性小鼠（Trp53 -/-）与雌性野生型小鼠具有正常的窝仔数（10~12只小鼠），而全身敲除p53基因的雌性Trp53 - /-小鼠与雄性野生型小鼠交配则窝仔数降低（1~2只小鼠）。排卵和受精在雌性Trp53 -/- 小鼠中能正常发生。 然而，受精卵进入子宫后不能有效地着床，可以从子宫腔中冲出许多未着床的囊胚，这些冲出的囊胚移植到野生型雌性小鼠假孕第4天同期发情的子宫中能正常着床[11]。

雌性Trp53 -/- 小鼠，妊娠第4天子宫的LIF表达水平降低，在妊娠第4天将LIF注射入怀孕的Trp53 -/- 小鼠可以挽救着床缺陷，大大提高这些小鼠的生育能力。 由此说明，p53是子宫内有效的LIF表达所必需的，p53可能通过调控LIF的表达进而调节胚胎的着床[11]。值得注意的是，LIF基因表达水平在雌性Trp53 -/-小鼠、Lif基因敲除的雌性杂合小鼠Lif+/-以及下文提到的子宫特异性p53基因敲除小鼠中相似，而Lif+/-小鼠生育正常，子宫特异性p53基因敲除小鼠胚胎着床也不受影响[12,13]。

2 p53与分娩

利用孕酮受体（PR）启动子驱动的PR-Cre小鼠与p53基因Flox小鼠交配可以得到子宫特异性敲除p53基因小鼠。与全身敲除p53基因不同，子宫特异性p53基因敲除小鼠胚胎排卵、受精及胚胎着床均不受影响，但影响分娩的时间，大约50%子宫特异性p53基因敲除小鼠导致早产与难产和新生儿死亡[13]。

进一步研究显示，子宫特异性p53基因敲除导致蜕膜PI3K-Akt-mTOR- p21-COX2-PGFS信号通路激活，与早衰有关的磷酸化的Akt增高和p21表达增强，促进了蜕膜细胞的终末分化和子宫蜕膜早衰[13]。磷酸化的Akt可以上调各种细胞类型中的COX-2水平，COX-2衍生的前列腺素对于起始分娩至关重要。p53的子宫特异性基因敲除引起的子宫早衰和升高的COX2衍生的PGF2α一起引发早产。在妊娠的第16天，给子宫特异性p53基因敲除小鼠塞来喂COX-2抑制剂塞来昔布(Celecoxib)，可以挽救早产，恢复正常的分娩时间[13]。如果在子宫特异性p53基因敲除小鼠中同时敲除p21也可以挽救早产[14]。磷酸化的Akt能刺激哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (The mammalian target of rapamycin ，mTOR)信号[15]。在子宫特异性p53基因敲除蜕膜中增高的磷酸化Akt上调mTORC1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）的表达[14]。雷帕霉素（Rapamycin）是一种特异的mTOR 抑制剂，在妊娠的第16天给予子宫特异性p53基因敲除小鼠喂服雷帕霉素能够抑制早产，恢复正常的分娩时间[14]。

在小鼠中炎症刺激物脂多糖（LPS）可以引起黄体溶解，导致孕酮水平下降，被广泛用于诱导早产。有趣的是，如果给予轻度炎症刺激物：10 μg脂多糖（LPS），在野生型小鼠中不引起早产，但子宫特异性p53基因敲除小鼠则100%的都发生早产，说明子宫特异性p53基因敲除小鼠具有早产遗传易感性，轻度的环境刺激就会引起其早产[16]。与LPS诱导的早产不同，子宫特异性p53基因敲除小鼠引起的早产不引起黄体溶解和相应的血液中孕酮含量下降，这与人类的分娩类似。但低剂量LPS在子宫特异性p53基因敲除小鼠中引发的早产蜕膜中， mTOR信号途径被激活，并且伴随着血中孕酮含量下降。低剂量的雷帕霉素和P4联合可以有效地使LPS刺激引起的子宫特异性p53基因敲除小鼠的早产恢复到正常分娩时间[14，16]。

炎症和氧化应激是早产的已知危险因素，子宫特异性p53基因敲除会降低小鼠蜕膜抗氧化反应[17]。 Sestrin由应激诱导产生,是在进化上相对保守的蛋白家族，包括Sestrin1和Sestrin2。Sestrin是p53的靶向基因，调节腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)， AMPK负调控mTOR 信号通路。最新的研究表明，p53-Sestrin2-AMPK-mTOR是一个新的参与调控分娩时间的信号途径[18]。抗糖尿病药二甲双胍（metformin）或抗氧化白藜芦醇（resveratrol）能激活AMPK信号并抑制蜕膜细胞中的mTORC1信号。利用二甲双胍或白藜芦醇能够挽救子宫特异性p53基因敲除小鼠中的自发或LPS诱导的早产,恢复正常的分娩时间[18]。在早产的妇女中也观察到与蜕膜衰老相似的特征，及伴随增加的mTORC1和COX2信号。雷帕霉素、二甲双胍和白藜芦醇都是临床上常用的药物，p53介导的分娩信号途径的阐明将有助于发现有效的临床治疗早产的药物。

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S814.3

A

1005-2739（2017）03-0003-03

2017-03-20

邓雪萍（1991-），女，本科。

马兴红，男，博士，教授。

Email: mxh126@126．com