内源性大麻素系统在运动减控体重中的作用机制研究

杨钦 田倩倩 王茹

上海体育学院上海市人类运动能力开发与保障重点实验室（上海 200438）

内源性大麻素系统在运动减控体重中的作用机制研究

杨钦 田倩倩 王茹

上海体育学院上海市人类运动能力开发与保障重点实验室（上海 200438）

肥胖者体内内源性大麻素系统处于过度活化状态，这种异常状态可显著促进能量摄入和脂肪合成过程，并抑制能量消耗和脂肪分解进程，从而加重肥胖程度。内源性大麻素受体抑制剂如利莫那班可显著改善肥胖机体各器官系统的代谢紊乱状态，但由于其对中枢神经系统的副作用风险而退市，这也引起了研究者不断寻求新的利莫那班替代品。多项研究表明：内源性大麻素受体抑制剂对肥胖机体带来的良性改变与长期有氧运动的效果非常相似，同时长期运动还可改善肥胖机体内源性大麻素系统的过度活化状态。本文综合前人研究成果，从肝脏、骨骼肌、脂肪组织等切入，探讨内源性大麻素系统与糖脂代谢的关系及其在运动减控体重中的可能作用，为研究运动减肥机理提供新思路。

内源性大麻素；肥胖；运动；减控体重；糖脂代谢

内源性大麻素系统（Endocannabinoid system，ECS）是一种广泛存在于细胞间的信号传导系统，在中枢神经系统保护、奖赏系统激活、摄食促进、能量平衡调节、体重维持及镇痛方面起重要作用[1，2]。在中枢部位，下丘脑是调节摄食和能量平衡的最主要结构，而ECS是下丘脑执行该功能的重要媒介[3]。下丘脑ECS通过整合中枢信号与外周信号来调节摄食与能量消耗过程，从而调控机体能量平衡。ECS调节摄食的一般过程为：饥饿引起胃肠肽激素（Ghrelin）等物质分泌增多，促使下丘脑内源性大麻素（Endocannabinoid，EC）与1型受体（Endocannabinoid receptor subtype 1，CB1）表达上调，引起进食行为，进食后胆囊收缩素（cholecysto⁃kinin，CCK）、酪酪肽（Peptide YY，PYY）等饱腹感激素分泌增多而抑制EC继续上调，促使摄食停止[4]。在肥胖形成过程中，适口食物摄入引起EC增多并伴随奖赏系统活化，促进摄食过量，EC的持续活化抑制了饱腹感信号，而此时限制摄食则会抑制奖赏系统而降低愉悦感，长期恶性循环使得EC基础水平升高，能量过剩而促使肥胖发生[2]。

在肥胖进程中，CB1过度活化可促进摄食，加速脂肪合成，抑制脂肪分解。当使用抑制剂利莫那班（Rimonabant）阻断CB1通路时，中枢和外周整合调节使得食欲降低，脂肪分解增加，肝脏脂肪变性减轻，以及骨骼肌糖利用提高[1]。这一系列变化引起能量消耗增多，摄入减少，从而达到减重效果。遗憾的是，利莫那班由于其过量服用后可致抑郁等风险而于2008年从欧洲退市。由于利莫那班阻断CB1信号与有氧运动对机体产生的效果有很多相似之处（图1）[1]，本文试从运动与EC的关系入手，分析ECS在运动减控体重过程中的可能作用，为研究运动减控体重的机理提供依据。

1 内源性大麻素系统（ECS）组成与功能

ECS主要包括内源性大麻素、受体、合成酶系统及降解酶系统。在机体的中枢和外周器官均存在内源性大麻素（Endocannabinoid，EC）受体或配体表达[1]。ECS通过细胞间信号发挥作用，当信号到达细胞膜时，在EC合成酶及底物充足的条件下，EC按需合成并以自分泌或旁分泌的形式作用于靶细胞膜上的EC受体而发挥生理作用，如促进摄食、激活奖赏系统、增加脂形成、抑制脂分解、镇痛等，这些作用将伴随着ECS的活化或抑制程度而加强或减弱。不同部位的受体活化可产生不同甚至相反的生理功能。下丘脑CB1受体通过整合复杂的中枢和外周信号来调控能量摄入与糖脂代谢过程，从而维持机体能量代谢稳态。

1.1 内源性大麻素受体与配体

典型的大麻素受体包括两种：CB1和CB2，两者均属于具有7次跨膜结构的G蛋白偶联受体（G proteincoupled receptor，GPCR）超家族成员。CB1分布广泛，在中枢神经系统尤其是大脑皮层、下丘脑、海马、基底神经节和小脑，外周器官如肝脏、胰腺、白色脂肪组织、骨骼肌、胃肠道均有分布。研究表明，无论是在肥胖群体还是高脂膳食（High fat diet，HFD）诱导的动物模型中，这些外周组织的CB1表达均有上升趋势，随之而来的是糖脂代谢紊乱[3]。CB2主要表达于外周免疫器官，参与免疫调节过程。此外，G蛋白偶联受体18（G pro⁃tein-coupled receptor 18，GPR18）、GPR119、转化受体电位阳离子通道亚家族V成员1（Transient receptor potentialcation channelsubfamily V member 1，TRPV1）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxi⁃ some proliferator activated receptor γ，PPARγ）等信号分子均可与大麻素配体有不同程度的亲和力而激活ECS信号并影响糖脂代谢过程[5]。尽管每种受体在不同物种间高度保守，大麻素受体不同亚型氨基酸序列同源却较低。

图1 CB1抑制剂对机体各系统作用效果[1]

内源性大麻素配体属于花生四烯酸（Arachidonic Acid，AA）的衍生物，结构类似于其它脂类递质如前列腺素或白三烯，花生四烯酸乙醇胺（N-arachidonoyleth⁃anolamine/anandamide，AEA）和2-花生四烯酸甘油酯（2-arachidonoylglycerol，2-AG）是最为活跃和目前研究最多的两种内源性大麻素成分。研究证实，2-AG与AEA在中枢和外周代谢器官均有分泌[1]，其中AEA与CB1亲和力比2-AG高，但与CB2缺乏亲和力，因此被认为是一种CB1配体[6]；但大脑AEA含量比2-AG低很多倍，以至于AEA含量不足以活化大脑中的CB1受体[7]；而2-AG可同时活化CB1和CB2受体，故2-AG被认为是中枢神经系统的ECS发挥生理作用的主要配体[1]，相比之下，AEA在外周的变化与运动刺激密切相关[8]，因此，AEA可能在运动引起的外周ECS变化过程中有着更为重要的作用。此外，内源性大麻素配体家族还包括食欲抑制剂N-油酰乙醇胺（N-oleoyl ethanol⁃amine，OEA）、具有抗炎和抗增殖效应的N-棕榈酰基乙醇胺（N-palmitoyl ethanolamine，PEA）以及免疫调节剂N-硬脂酰基乙醇胺（N-stearoyle thanolamine，SEA）等物质[1]，它们被认为至少有部分生理作用是通过激活EC受体或抑制EC降解酶活性来实现的。

AEA、OEA和2-AG在肥胖患者血清中均显著上升，并且AEA和2-AG与其降解酶脂肪酸酰胺水解酶（Fatty acid amide hydrolase，FAAH）表达呈显著负相关关系；同时EC水平的上升与脂肪量增多、瘦素抵抗、胰岛素敏感性下降有着密切关系，当使用利莫那班抑制CB1信号时，这些现象均可得到改善[1]，这提示外周ECS功能紊乱与糖脂代谢关系密切。

1.2 内源性大麻素合成与降解

细胞膜磷脂前体可在生理或病理刺激下通过多种途径合成EC。AEA及其他N-酰基乙醇胺类物质的生物合成一般分两步：首先，磷脂膜上的酰基在Ca2+依赖的酰基转移酶作用下被转移给磷脂酰乙醇胺（Phospha⁃tidylethanolamine，PE）的N端位点，形成N-酰基磷脂酰乙醇胺（N-acylphosphatidylethanolamines，NAPEs）；然后，NAPEs被特异性磷脂酶水解为NAEs（含有AEA）和磷脂酸[2]。2-AG合成过程为：磷脂酰肌醇4，5二磷酸（phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2）在磷脂酶C（Phosphalipase C）的催化作用下先形成甘油二酯（Di⁃acylglycerol，DAG），后者在甘油二酯脂肪酶（DAG-li⁃pase，DAGL）的催化作用下合成2-AG[9]。

在信号传递结束后，EC分子首先与靶分子迅速脱离，然后在特定水解酶作用下分解为乙醇胺（Ethanol⁃amine）、甘油（glycerol）或花生四烯酸（AA），这三者可参与到新的EC分子合成过程中[10]。FAAH可参与AEA与2-AG的降解过程，但2-AG主要由单酰基甘油脂肪酶（Monoacylglycerol lipase，MAGL）催化降解。

在肥胖形成过程中，EC合成酶活性上升与降解酶表达下降可能是EC水平升高的潜在原因[11]；针对肥胖过程中的EC合成底物、合成酶与分解酶系统的研究将更深入地揭示ECS在肥胖形成中的重要作用，为预防和治疗肥胖提供新的依据。具体AEA、2-AG和OEA的合成及降解过程见图2。

图2 AEA、2-AG和OEA的生物合成及降解示意图

2 运动对内源性大麻素调节能量代谢过程的影响

众所周知，运动与机体糖脂代谢关系密切。鉴于ECS在摄食和能量平衡调控中的重要作用及其在下丘脑和外周器官的广泛分布，近年来针对运动对肥胖者ECS功能的研究逐渐增多。有观点认为：在机体的肝脏、脂肪组织、骨骼肌、胰腺均有一套完整的ECS[3]。一次大强度运动可引起正常人外周血循环AEA、OEA水平升高，而2-AG含量变化不大[8]；暂时升高的AEA可促进运动后愉悦感和进食行为，OEA可促进脂肪酸氧化过程。但针对急性运动激活ECS对糖脂代谢的影响尚需进一步研究。长期运动可促进肥胖者AEA、2-AG和脂肪组织CB1水平趋于正常，显著改善器官组织的ECS紊乱状态并伴随糖脂代谢的良性变化[12，13]。在肥胖形成过程中，不同组织的ECS信号活化可能产生不同效果。下文将从外周代谢器官组织切入，探讨ECS与肥胖关系及运动对ECS调控的可能作用。

2.1 肝脏

肝脏是机体能量代谢的重要器官，在糖脂代谢过程中起着不可替代的作用。生理条件下，饮食和体内来源的葡萄糖可刺激胰岛素分泌，后者会抑制肝糖原分解和糖异生，同时抑制脂肪分解[14]。研究表明，在肥胖进程中，AEA、CB1和CB2受体在肝脏中表达均有升高，而2-AG水平无显著变化[15]。肝脏CB1信号可激活脂肪生成相关转录因子固醇调节元件结合转录因子1（lipogenic transcription factorsterolregulatory ele⁃ment binding transcription factor 1，SREBF1）及其下游目标酶乙酰辅酶A羧化酶（Acetyl coenzyme-A carbox⁃ylase-1，ACC1）和脂肪酸合酶（Fatty acid synthase，FAS），加速脂肪酸从头合成过程，促使肝脏脂肪变性[16]，而肝脏CB1基因缺陷或利莫那班阻断CB1信号，可减轻肥胖小鼠肝脏脂肪变性、高血糖、血脂紊乱、胰岛素抵抗和瘦素抵抗的程度[17]。这些结果揭示了ECS信号在调节糖脂代谢中的不同作用，而AEA-CB1信号可能在肥胖相关的代谢综合征形成过程中起重要作用。

肝脏CB1活化可激活下游的众多信号分子。AMP依赖的蛋白激酶[Adenosine 5'-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK]是生物能量代谢调节的关键分子。AMPK活化可降低 SREBF1和ACC1表达，不仅减弱脂肪酸合成，还可促进线粒体脂肪酸β氧化进程。△9-四氢大麻酚（△9-tetrahydrocannabinol，△9-THC）可显著抑制肝脏AMPK活性，这种作用很可能是通过结合CB1来实现的[18]；同样，肝脏CB1基因敲除小鼠AMPK活性上升，线粒体脂肪酸氧化增强，这也从反面证明CB1对AMPK的抑制作用[19]。此外，主要分布于肝脏的PPARα对控制脂肪酸氧化具有重要作用。

研究发现，另一种内源性大麻素油酰乙醇酰胺（Oleoylethanolamide，OEA）可通过结合PPARα促进肝脏细胞和骨骼肌细胞脂肪酸氧化[20]。而在肥胖人群中，血清OEA水平也升高，且与体重表现出正相关性[21，22]；近期研究提示，在高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝进程中，OEA可通过结合PPARα抑制肝脏和脂肪组织脂形成过程，并能减少摄食，提高饱腹感[23]。这与经典的大麻素信号的活化作用相反。ECS的这种双重作用使得针对OEA-PPARα信号促进代谢的研究更受关注。

目前关于代谢性疾病患者长期运动后ECS变化的研究并不多。长期运动可促使肥胖者体内高水平的AEA、2-AG趋于正常，并且CB1表达下降[13]，我们推测这种变化减弱了肝脏CB1对AMPK的抑制作用，从而促进AMPK介导的脂肪酸氧化过程。尽管长期运动对OEA的影响有待确证，但一次性大强度运动中及运动后恢复期循环血OEA水平升高，一方面可促使肝脏OEA-PPARα信号活化，另一方面促进了外周饱腹感信号（如CCK、PYY）上调，从而起到减少运动后能量摄入和增加能量消耗的效果。这种推测仍需进一步的实验确认。

2.2 脂肪组织

脂肪组织不仅是机体主要的能量储存器官，还是一个极其重要的内分泌系统。在膳食诱导的肥胖过程中，白色脂肪组织AEA、2-AG、OEA和CB1受体均有上调趋势。瘦素、胰岛素、PPARγ、PPARβ均可负调控脂肪组织CB1活化过程，肥胖伴随着CB1负反馈调节功能紊乱可能促使CB1的活化。CB1活化将对脂肪细胞分化、脂肪形成和脂肪因子分泌产生显著影响[3]。早期研究发现，脂蛋白酶活性可随CB1的过表达和抑制而分别活化或抑制，从而加速或减弱脂肪合成过程。Ma⁃tias等[24]的研究发现，2-AG和AEA仅在脂肪细胞分化前开始增多，并且外周循环2-AG水平与腹部脂肪量呈正相关关系；AEA可促进大鼠脂肪细胞分化和形成的关键因子PPARγ2表达[14]，同时上调CB1表达，下调CB2表达，这揭示了2-AG和AEA可能通过不同方式影响脂肪细胞分化和脂形成过程来调节能量稳态。Per⁃witz等[25]的研究发现，脂肪组织CB1活化可抑制脂联素（Adiponectin）分泌，从而降低外周胰岛素敏感性。

Matias等[24]的研究提示，CB1拮抗剂利莫那班可改善肥胖患者体内脂联素低水平状态，并促进糖脂分解代谢。Perwitz等随后的研究指出，白色脂肪细胞CB1长期阻断，可引起棕色脂肪温度升高和产热性解偶联蛋白UCP1（棕色脂肪的特征性蛋白）表达上调，与此同时，PGC-1α与AMPK表达均升高，伴随着线粒体生物合成和氧消耗增加[26-29]。这些结果揭示脂肪组织CB1阻断一方面可减慢脂肪酸合成，增加脂肪酸分解；另一方面可通过诱导白色脂肪棕色化增加能量消耗。

鉴于ECS在脂肪组织的上、下游调节过程，我们推测长期有氧运动对脂肪组织ECS的影响主要有三个方面：首先，瘦素、胰岛素、脂联素分泌功能的改善可抑制CB1受体的活化状态，从而增加脂肪酸氧化分解，减弱脂肪酸合成；其次，运动刺激FAAH等ECS降解酶活性增加，也加速了2-AG与AEA的分解代谢过程；最后，长期运动引起的CB1信号抑制促使具有能量储存功能的白色脂肪组织向能量消耗为主的棕色脂肪组织转化，从而减少脂肪储存，加速脂肪分解。ECS可能部分参与了长期运动引起脂肪组织糖脂代谢功能改善的过程。但ECS被持续激活后，运动改善糖脂代谢的程度是否受影响，仍需进一步研究。

2.3 骨骼肌

骨骼肌在静息能量消耗、胰岛素调控的糖和脂肪酸氧化分解过程中有着重要作用[14]。总体来讲，ECS信号对骨骼肌胰岛素信号和氧化通路信号均表现出负调控作用[30]。在肥胖或肥胖伴糖尿病大鼠中，骨骼肌AEA与2-AG水平均增加，但不同研究对于不同部位骨骼肌CB1表达趋势尚有争议。尽管2-AG结合CB1可以抑制胰岛素敏感性和底物氧化过程，但短期运动并不引起外周2-AG的显著变化[8]；对于肥胖患者，长期运动引起的外周2-AG水平下降可促进胰岛素敏感性和底物氧化水平升高。体外实验表明，无论是肥胖大鼠还是纤瘦大鼠，AEA均可减弱胰岛素介导的比目鱼肌糖吸收过程，使用CB1激动剂可加强AEA的这种抑制作用，而CB1抑制可促进肌细胞葡萄糖增加。有研究认为CB1对胰岛素的影响很可能是通过PI3K/PKB和Raf-MEK1/2-ERK1/2信号通路实现的[31]。此外，AEA还可增加胰岛素受体底物1磷酸化水平来抑制胰岛素信号。高浓度AEA（大于5 μmol/L）还可作用于CB1以外的受体如TRPV1和PPARα/γ[32]，从而发挥提高胰岛素敏感性、增加脂肪酸分解和抑制食欲的作用。这与经典的AEA结合CB1促进合成代谢的作用相反。但运动引起的血浆AEA即刻上升至结合非CB1受体的阈值水平是否会引发肌肉的代谢反应，仍缺乏相关研究资料。

对于原代培养的人骨骼肌细胞，CB1抑制剂可促进丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）表达并促进AMPKα1表达上调，从而促进线粒体生物合成增多，加速糖和脂肪酸氧化过程。研究表明，运动训练可促进肌肉组织的主要PPARs亚型PPARβ活化[33]，后者与AMPK结合后可促进PGC-1α活化，进一步加速糖脂氧化过程。同时，PPARβ的活化可抑制脂肪前体细胞CB1的表达，减弱脂肪形成过程[13]。另外，运动引起的OEA/PEA增加也可结合PPARα/β而促进脂肪酸氧化分解[34]。我们推测，类似于OEA-PPARα在肝脏中的作用，一次运动引起的AEA反复升高可直接或间接激活PPARγ，从而提高胰岛素敏感性，改善肌肉糖脂氧化代谢状态；而长期运动引起的AEA整体水平下降则可以减弱CB1介导的脂肪酸合成过程，增加脂肪酸分解速率。

鉴于胰岛素刺激的糖利用有80%是在骨骼肌消耗的，同时后者也是胰岛素抵抗的重要发病部位[35]，因此，骨骼肌ECS功能紊乱很可能是代谢综合征的重要参与者。对于肥胖患者，长期运动后外周AEA与2-AG的同时下降对减慢脂肪酸合成和增加肌肉糖利用具有重要作用；而一次运动中及运动后恢复期高水平的AEA变化与血清皮质醇水平呈正相关[8]，提示高水平的AEA在运动应激过程中可能发挥着促进分解代谢的作用。AEA-CB1信号的这种变化趋势至少部分参与了长期运动介导的减重过程，而这种变化可能对外周主要代谢器官如肝脏、骨骼肌、脂肪组织产生良性影响。具体运动对外周器官ECS的可能影响机制见图3。

图3 长期运动对外周器官内源性大麻素的调控作用示意图

2.4 其他组织

ECS同样表达于胰腺和胃肠道组织。胰腺ECS信号主要影响胰岛素分泌和β细胞的增殖与存活[36]。目前体外和体内实验关于EC对胰腺胰岛素分泌是促进还是抑制尚未得出统一结论，但长期使用利莫那班可改善胰岛素抵抗和防止胰岛β细胞丢失的作用已达成共识[36]。有观点认为：生理调节下的EC信号可促进胰岛素分泌，改善血糖水平，加速糖的氧化分解；但在肥胖进程中，外周组织如肝脏、脂肪、肌肉组织ECS过度活化加速了脂肪合成速率，从而导致体重增加[1]。长期运动引起的外周EC水平下降对胰岛的作用可能与长期使用利莫那班作用类似，即促进胰岛素分泌，增加糖、脂肪酸氧化并防止胰岛β细胞丢失。

分布于胃肠道神经元的CB1受体主要促进胃肠道蠕动和进食信号[1]。胃肠道和中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）中的Ghrelin可促进下丘脑2-AG表达进而促进摄食；胃肠道分泌的CCK可抑制大鼠迷走神经中CB1表达，从而促进饱腹感信号。CB1激动剂可抑制小鼠胃酸分泌和人的胃肠道运动，减慢消化吸收进程。AEA、OEA和2-AG均表达于小肠，AEA和OEA表达与进食行为负相关，提示胃肠道中两者对食欲影响具有协同作用；禁食时，小肠AEA增多但大脑中没有出现这种变化[37，38]，进食后AEA水平下降，在整个过程中2-AG水平不变[37]。因此，尽管AEA在小肠中浓度比2-AG低约200倍，但AEA在胃肠道中的功能作用却显得更为重要。虽然OEA-PPARα信号在进食时处于活化状态，可加速分解代谢过程，但在肥胖过程中，OEA-PPARα信号的综合作用弱于AEA-CB1信号，因而在ECS调控的能量代谢过程中，机体仍偏向于脂肪酸合成代谢[39]。

此外，胃肠道菌群在调节胃肠道ECS中起着重要的促进作用。ECS的活化对调节肠道渗透性、脂肪形成和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平有着重要影响，LPS可调控EC介导的脂肪形成过程[40]。这项研究揭示了胃肠道ECS与脂形成的密切关系，为研究ECS在肥胖中的作用提供了新的方向。那么长期运动对肥胖患者胃肠道菌群及ECS的影响，将为研究运动减肥机理提供新的思路。

3 内源性大麻素与运动减肥

对于肥胖患者，外周水平的ECS活化对参与能量代谢的重要组织如肝脏、脂肪组织、骨骼肌、胰腺均表现出促进合成代谢、抑制分解代谢的影响。CB1抑制剂利莫那班曾作为一种效果显著的减肥药在欧洲上市，由于其致抑郁风险而被限制使用，但这也引发了更多针对利莫那班替代品的研究。对于肥胖患者，长期慢性运动和长期服用利莫那班带来的减控体重和改善糖脂代谢紊乱的效果相似，如体重下降、内脏脂肪量下降、胰岛素敏感性提高等，但这两种手段起作用的方式并不相同。长期慢性运动可引起外周EC水平下降，这与服用利莫那班的作用类似，而运动能改善焦虑、抑郁等不良情绪，这体现出运动干预的优势，但运动带来的促食欲作用使得减肥效果大大减弱。因此，寻找运动结合其他干预手段，使得既可增加能量消耗、减少能量摄入，又对身体无副作用，这将为非药物方法治疗肥胖提供更有价值的研究方向。

4 展望

肥胖患者的外周血EC升高对外周组织ECS活化起到了推动作用。但不同的EC亚型在不同器官有着不同的功能。因此，分析ECS在不同器官的特定代谢通路对于理解ECS功能异常更有意义。此外，肥胖者ECS活化不仅影响外周器官，对中枢神经介导的食欲调控、能量代谢调控和奖赏系统均有影响。利莫那班由于其可通过血脑屏障作用于中枢神经系统产生副作用而被限制使用。当前针对抑制ECS的研究思路包括：抑制2-AG相关合成酶，摄入n-3多不饱和脂肪酸以抑制EC前体活性，以及寻找不能通过血脑屏障的新型CB1抑制剂等，但这些思路尚处于研究阶段。运动作为一种天然良药，对不同器官ECS的合成、作用过程及降解均产生一定影响。这些综合效应使得ECS从活化趋于正常，并可改善肥胖者代谢紊乱、氧化应激和慢性炎症状态。因此，运动减肥效果很可能有部分是通过抑制ECS来实现的，这将为研究运动减控体重机理提供更多的支撑依据。

[1]Li C，Jones PM，Persaud SJ.Role of the endocannabinoid system in food intake，energy homeostasis and regulation of the endocrine pancreas[J].Pharmacol Ther，2011，129（3）：307-320.

[2]D'addario C，Micioni Di Bonaventura MV，Pucci M，et al.Endocannabinoid signaling and food addiction[J].Neuro⁃sci Biobehav Rev，2014，47：203-224.

[3]Romero-Zerbo SY，Bermudez-Silva FJ.Cannabinoids，eat⁃ ing behaviour，and energy homeostasis [J].Drug Test Anal，2014，6（1-2）：52-58.

[4]Kola B，Farkas I，Christ-Crain M，et al.The orexigenic ef⁃fect of ghrelin is mediated through central activation of the endogenous cannabinoid system[J].PLoS One，2008，3（3）：e1797.

[5]Penumarti A，Abdel-Rahman AA.The novel endocannabi⁃noid receptor GPR18 is expressed in the rostral ventrolat⁃eral medulla and exerts tonic restraining influence on blood pressure[J].J Pharmacol Exp Ther，2014，349（1）：29-38.

[6]Di Marzo V.'Endocannabinoids'and other fatty acid de⁃rivatives with cannabimimetic properties：biochemistry and possible physiopathologicalrelevance [J].Biochim Bio⁃phys Acta，1998，1392（2-3）：153-175.

[7]Sugiura T，Waku K.2-Arachidonoylglycerol and the can⁃nabinoid receptors[J].Chem Phys Lipids，2000，108（1-2）：89-106.

[8]Heyman E，Gamelin FX，Goekint M，et al.Intense exer⁃cise increases circulating endocannabinoid and BDNF lev⁃els in humans—possible implications for reward and de⁃pression[J].Psychoneuroendocrinology，2012，37（6）：844-851.

[9]Bisogno T，Howell F，Williams G，et al.Cloning of the first sn1-DAG lipases points to the spatial and temporal regulation of endocannabinoid signaling in the brain[J].J Cell Biol，2003，163（3）：463-468.

[10]Bisogno T，Ligresti A，Di Marzo V.The endocannabinoid signalling system：biochemical aspects[J].Pharmacol Bio⁃chem Behav，2005，81（2）：224-238.

[11]Engeli S，Bohnke J，Feldpausch M，et al.Activation of the peripheral endocannabinoid system in human obesity [J].Diabetes，2005，54（10）：2838-2843.

[12]Di Marzo V，Cote M，Matias I，et al.Changes in plasma endocannabinoid levels in viscerally obese men following a 1 year lifestyle modification programme and waist cir⁃cumference reduction：associations with changes in meta⁃bolic risk factors[J].Diabetologia，2009，52（2）：213-217.

[13]Yan ZC，Liu DY，Zhang LL，et al.Exercise reduces adi⁃pose tissue via cannabinoid receptor type 1 which is reg⁃ulated by peroxisome proliferator-activated receptor-delta [J].Biochem Biophys Res Commun，2007，354（2）：427-433.

[14]Evans RM，Barish GD，Wang YX.PPARs and the com⁃plex journey to obesity[J].Nat Med，2004，10（4）：355-361.

[15]Cinar R，Godlewski G，Liu J，et al.Hepatic cannabinoid-1 receptors mediate diet-induced insulin resistance by in⁃creasing de novo synthesis of long-chain ceramides[J].Hepatology，2014，59（1）：143-153.

[16]Osei-Hyiaman D，Depetrillo M，Pacher P，et al.Endocan⁃nabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesi⁃ty[J].J Clin Invest，2005，115（5）：1298-1305.

[17]Jourdan T，Djaouti L，Demizieux L，et al.CB1 antagonism exerts specific molecular effects on visceral and subcuta⁃neous fat and reverses liver steatosis in diet-induced obese mice[J].Diabetes，2010，59（4）：926-934.

[18]Kola B，Hubina E，Tucci SA，et al.Cannabinoids and ghrelin have both central and peripheral metabolic and cardiac effects via AMP-activated protein kinase[J].J Biol Chem，2005，280（26）：25196-25201.

[19]Jeong WI，Osei-Hyiaman D，Park O，et al.Paracrine acti⁃vation of hepatic CB1 receptors by stellate cell-derived endocannabinoids mediates alcoholic fatty liver[J].Cell Metab，2008，7（3）：227-235.

[20]Guzman M，Lo Verme J，Fu J，et al.Oleoylethanolamide stimulates lipolysis by activating the nuclear receptor per⁃oxisome proliferator-activated receptor alpha（PPAR-alpha）[J].J Biol Chem，2004，279（27）：27849-27854.

[21]Martins CJ，Genelhu V，Pimentel MM，et al.Circulating Endocannabinoids and the Polymorphism 385C＞A in Fat⁃tyAcidAmideHydrolase（FAAH） GeneMayIdentify the Obesity Phenotype Related to Cardiometabolic Risk：A Study Conducted in a Brazilian Population of Com⁃plex Interethnic Admixture[J].PLoS One，2015，10（11）：e0142728.

[22]Mallipedhi A，Prior SL，Dunseath G，et al.Changes in plasma levels of N-arachidonoyl ethanolamine and N-pal⁃mitoylethanolamine following bariatric surgery in morbid⁃ly obese females with impaired glucose homeostasis[J].J Diabetes Res，2015，2015：680867.

[23]Li L，Li L，Chen L，et al.Effect of oleoylethanolamide on diet-induced nonalcoholic fatty liver in rats[J].J Phar⁃macol Sci，2015，127（3）：244-250.

[24]Matias I，Gonthier MP，Orlando P，et al.Regulation，func⁃tion，and dysregulation of endocannabinoids in models of adipose and beta-pancreatic cells and in obesity and hy⁃perglycemia[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91（8）：3171-3180.

[25]Perwitz N，Fasshauer M，Klein J.Cannabinoid receptor signaling directly inhibits thermogenesis and alters expres⁃sion of adiponectin and visfatin[J].Horm Metab Res，2006，38（5）：356-358.

[26]Perwitz N，Wenzel J，Wagner I，et al.Cannabinoid type 1 receptor blockade induces transdifferentiation towards a brown fatphenotypein whiteadipocytes[J].Diabetes Obes Metab，2010，12（2）：158-166.

[27]Wagner IV，Perwitz N，Drenckhan M，et al.Cannabinoid type 1 receptor mediates depot-specific effects on differ⁃entiation，inflammation and oxidative metabolism in ingui⁃ nal and epididymal white adipocytes[J].Nutr Diabetes，2011，1（9）：e16.

[28]Bajzer M，Olivieri M，Haas MK，et al.Cannabinoid recep⁃tor 1（CB1）antagonism enhances glucose utilisation and activates brown adipose tissue in diet-induced obese mice[J].Diabetologia，2011，54（12）：3121-3131.

[29]Verty AN，Allen AM，Oldfield BJ.The effects of rimonabant on brown adipose tissue in rat：implications for energy expenditure[J].Obesity（Silver Spring），2009，17（2）：254-261.

[30]Heyman E，Gamelin FX，Aucouturier J，et al.The role of the endocannabinoid system in skeletal muscle and meta⁃bolic adaptationsto exercise：potentialimplicationsfor the treatment of obesity[J].Obes Rev，2012，13（12）：1110-1124.

[31]LipinaC，Stretton C，HastingsS，etal.Regulation of MAP kinase-directed mitogenic and protein kinase B-me⁃diated signaling by cannabinoid receptor type 1 in skele⁃tal muscle cells[J].Diabetes，2010，59（2）：375-385.

[32]Cavuoto P，Mcainch AJ，Hatzinikolas G，et al.Effects of cannabinoid receptors on skeletal muscle oxidative path⁃ways[J].Mol Cell Endocrinol，2007，267（1-2）：63-69.

[33]Grimaldi PA.Peroxisome proliferator-activated receptors as sensors of fatty acids and derivatives[J].Cell Mol Life Sci，2007，64（19-20）：2459-2464.

[34]Fu J，Gaetani S，Oveisi F，et al.Oleylethanolamide regu⁃lates feeding and body weight through activation of the nuclearreceptorPPAR-alpha [J].Nature，2003，425（6953）：90-93.

[35]Abdul-Ghani MA，Defronzo RA.Pathogenesis of insulin resistance in skeletal muscle[J].J Biomed Biotechnol，2010，2010：476279.

[36]Jourdan T，Godlewski G，Kunos G.Endocannabinoid regu⁃lation of beta-cell functions：implications for glycaemic control and diabetes[J].Diabetes Obes Metab，2016，18（6）：549-557.

[37]Petersen G，Sorensen C，Schmid PC，et al.Intestinal lev⁃els of anandamide and oleoylethanolamide in food-de⁃prived rats are regulated through their precursors[J].Bio⁃chim Biophys Acta，2006，1761（2）：143-150，discussion 141-142.

[38]Gomez R，Navarro M，Ferrer B，et al.A peripheral mecha⁃nism for CB1 cannabinoid receptor-dependent modula⁃tion of feeding[J].J Neurosci，2002，22（21）：9612-9617.

[39]Silvestri C，Di Marzo V.The endocannabinoid system in energy homeostasisand the etiopathology ofmetabolic disorders[J].Cell Metab，2013，17（4）：475-490.

[40]Muccioli GG，Naslain D，Backhed F，et al.The endocan⁃nabinoid system links gut microbiota to adipogenesis[J].Mol Syst Biol，2010，6（1）：392.

国家自然科学基金面上项目资助（编号：81472148）

王茹，Email：wangru0612@163.com