根皮素的研究进展

冯 甜，王力彬，周 楠，吴让鑫，崔嘉辉，陈 惠

·综 述·

根皮素的研究进展

冯 甜，王力彬，周 楠，吴让鑫，崔嘉辉，陈 惠

根皮素是天然存在的二氢查尔酮类的植物多酚，主要存在于苹果树的根皮部分。 根皮素具有多种生物活性作用，如抗氧化、抗炎症、抗肿瘤、降血糖和免疫调节等。 作者结合近年的文献，对根皮素的生物合成途径、制备、生物活性以及药动学研究进行综述，并探讨根皮素临床应用前景。

根皮素；生物合成途径及制备；生物活性；药动学

19 世纪 30 年代就有研究者从苹果树的树皮中分离出了有苦味且具解热作用的物质。由于其多集中于苹果树的根皮部分，得名根皮素。 根皮素(图1)属于二氢查尔酮类的植物多酚，是由 C6-C3-C6的骨架结构(C3链连接的 2个芳环)连接而成。 其化学名为 2，4，6-三羟基-3-(4-羟基苯基) 苯丙酮，分子式 C15H14O5，相对分子质量为 274.27，纯品为浅红色，易溶于甲醇、乙醇和丙酮，几乎不溶于水，溶于碱溶液[1]。

图1 根皮素的结构

近些年的研究发现根皮素具有多种药理学作用，如抗氧化、免疫抑制、降血糖，以及在细胞增殖、凋亡中的作用等[2]，另外还具有去黑斑、光滑肤质、延缓衰老等美容功效[3]。 由于根皮素多样的生物学作用，得到了学术界的广泛关注。 作者对根皮素的生物合成途径、制备、生物活性以及药动学研究进行综述，为其进一步开发利用提供背景理论资料。

1 根皮素的生物合成及制备

1.1 生物合成 根皮素及其糖苷衍生物的生物合成途径见图2。 其中丙二酸单酰辅酶A由乙酰辅酶A 合成所得，而对-香豆酰辅酶 A 由莽草酸途径获得的苯丙氨酸合成所得。 对-香豆酰辅酶 A 和三分子丙二酸单酰辅酶 A 在查耳酮合成酶 (chalcone synthase，CHS)作用下生成柚皮素查耳酮，进一步生成其他黄酮类物质，同时对-香豆酰辅酶 A 在一系列还原酶的作用下生成对二氢香豆酰辅酶 A，对二氢香豆酰辅酶A也可与三分子丙二酸单酰辅酶A在CHS 作用，生成根皮素。 根皮素在糖基转移酶的作用下进一步生成根皮苷[4-5]。

(1):丙二酸单酰辅酶 A；(2):对-香豆酰辅酶 A；(3):柚皮素查耳酮；(4):对二氢香豆酰辅酶 A；(5):根皮素；(6):根皮苷；NADPH:nicotinamide adenine dinucleotide phosphate( 磷 酸 酰 胺腺嘌呤二核苷酸)；DH:dehydrogenase( 氧化还原酶)；NADP＋: NADPH 的氧化形式；FAD:flavin adenine dinucleotide( 黄素腺嘌呤二核苷 酸 ) ； P2′GT:phloretin 2′-O-glycosyltransferase( 根 皮 素糖基转移酶) ；UDP-glucose:uridine 5′-diphosphoglucose(5′-磷酸尿苷葡萄糖) ；Flaconoides:黄酮类；Gκ:glucose κ( 葡萄糖 κ)

1.2 制备 根皮素的制备是其在其他各领域应用的基础。近年来许多研究者对苹果中根皮素的提取分离方法进行了优化，为进一步提取高纯度的根皮素提供了参考依据。 有研究报道，用超临界二氧化碳流体萃取等方法进行制备，产率并不理想[6]。 徐凯和吕海涛[7]以苹果皮及苹果树皮为试材，乙醇溶液为提取剂，考察浸提法、微波萃取法、加热回流法和索氏提取法对根皮素的提取效果，利用高效液相色谱仪测定其含量，并考察不同比例的乙醇水溶液对加热回流法提取根皮素的影响，使根皮素的提取量提高几十至几百倍，产品的纯度也有大幅度的提高。常规天然产物的吸附分离纯化方法需要用到多个硅胶、聚酰胺和 Sephadex LH-20 柱，虽然这种方法是很容易扩大规模的分离纯化方法，但是繁琐、费时并且因为不可逆的固体基质吸附而造成回收率低。 因此，这种方法并不能作为大量制备根皮素的理想方法。高速逆流色谱通过其独特的液液分配色谱技术，弥补了常规方法中固体基质吸附的不足，大大提高了回收率，现已成熟地应用在天然产物制备中。研究者通过优化高速逆流色谱相关条件已经成功地从苹果树皮中提取分离出高纯度的根皮素[8]。

2 根皮素的生物活性

2.1 抗氧化活性 体内产生的活性氧类物质及活性氮类物质等会导致许多疾病，如癌症、心血管系统疾病、神经系统疾病等，因此具有抗氧化活性的化合物对人类的健康非常有利[9]。 根皮素是二氢查尔酮类结构的黄酮类化合物(加氢后开环结构)，而且具有4个酚羟基，独特的结构决定了其极强的抗氧化活性。 De Jonge 等[10]在 1983 年就已发现根皮素是一种氧化磷酸化的解偶联剂和抑制剂，研究发现在线粒体中谷氨酸、琥珀酸、抗坏血酸的氧化过程均受到根皮素的抑制。 刘敏等[11]通过实验证实了根皮素具有明显的清除 1，1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基活性，清除 2，2-联氮-二(3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸)二铵盐自由基和抑制体外肝脏线粒体脂质过氧化作用，且呈浓度依赖性效应。 皮肤具有天然的抗氧化系统，以保护其免受内在和外在因素造成的损伤。 这些内源性抗氧化物质的水平，因为年龄的增加或者外界环境的变化而降低。 研究表明，根皮素可以有效保护皮肤免受因细胞代谢产生的自由基或紫外线造成的损伤，因此根皮素在化妆品领域广泛用于消除皮肤细纹、色素沉着以及防止紫外线造成的皮肤损伤[12]。 由于现代人生活压力大，作息不规律，加上一些外界因素影响，如紫外线和宇宙辐射的照射、环境污染及农药、食物添加剂、酒精、吸烟等，导致人体代谢紊乱，体内自由基数量增多，机体失去平衡处于氧胁迫状态。 所以，根皮素在未来极有潜力开发为抗氧化保健品，可能对身体大有裨益。

2.2 抗炎及免疫抑制 急性和慢性炎症是由多种活化的免疫细胞在体内复杂的相互作用而引起的，活化的巨噬细胞在各种炎症反应中起到关键性作用。 在有损伤的细胞或组织中，活化的巨噬细胞产生的一些促炎因子如白介素(interleukin，IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α 等都可引起炎症反应[13]。 因此，抑制这些由激活的巨噬细胞产生的炎症因子等物质可以抑制或减少组织在炎症反应过程中造成的损伤。 Jung 等[14]通过体外细胞实验表明根皮素可以抑制 IL-8、TNF-α、信使RNA 等促炎细胞因子的表达。 Chang 等[15]发现根皮素可以抑制核因子-κB 及丝裂原活化蛋白激酶通路从而达到抗炎效果。 Aliomrani等[16]采用雄性 Wistar 大鼠盲肠结扎穿孔术造模，研究根皮素的抗炎和抗氧化作用，根皮素组中尿素氮、TNF-α、谷胱甘肽、核因子-κB、p65 均显著降低。 提示根皮素能参与免疫调节，抑制炎症的发生，且对肝脏有一定的保护作用。陆晓宇等[17]通过探讨根皮素在体外对小鼠 T 淋巴细胞增殖、 活 化、 周期 和巨噬 细 胞一 氧 化氮 (nitric oxide，NO)释放、吞噬功能的影响，发现根皮素在一定浓度下能够明显抑制 T淋巴细胞增殖，并明显抑制 CD69 和 CD25 的表达，将细胞抑制在 G0/G1 期；同时，根皮素能减少 NO 释放量以及吞噬细胞的吞噬率，有望成为一种新型的免疫抑制药物。

2.3 抗肿瘤活性 早在 20 世纪 80 年代就有研究者发现根皮素利用其极强的抗氧化性抑制细胞的无序增生，用于皮肤癌及其他肿瘤的治疗。 Nelson 和Falk[18]利用大鼠乳腺癌细胞系和膀胱癌细胞系以及肿瘤组织进行体内及体外实验探讨了根皮素抑制肿瘤细胞生长的原因。 Wu 等[19]研究发现，根皮素诱导肿瘤细胞凋亡是通过抑制肿瘤细胞中葡萄糖的运输而实现的。 王会等[20-21]利用人的肝癌细胞 HepG2、胃癌细胞 SGC-7901 为研究对象，探讨根皮素对癌细胞增殖和凋亡的影响及可能机制，发现根皮素可抑制癌细胞增殖并诱导其凋亡，且呈浓度和时间依赖性；根皮素能将细胞周期阻滞于 G1 期，通过影响细胞周期，降低线粒体膜电位，改变细胞内钙离子平衡来诱导癌细胞凋亡。 Liu 等[22]用人胶质母细胞瘤细胞来研究根皮素抗肿瘤的机制，研究发现根皮素能通过 上 调 p27 和 减 少 cdk2、 cdk4、 cdk6、 cyclin D和 cyclin E 的表达来诱导 G0/G1 阶段细胞周期停滞抑制细胞增殖，并且根皮素能引起 Bax、c-PARP 的上调和 B 细胞淋巴瘤/白血病-2 的下调，诱导线粒体凋亡，并产生活性氧，使人胶质母细胞瘤细胞凋亡。 根皮素表现出良好的抗肿瘤活性，是一种潜在的治疗肿瘤的天然化合物。

2.4 调节葡萄糖转运 根皮素是一种葡萄糖转运蛋白抑制剂，早在 1986 年有学者发现根皮素可以抑制葡萄糖转运入肝[23]。 Colombo 和 Semenza[24]通过仓鼠小肠的动力学模型揭示了根皮素在葡萄糖转运过程中起到了非竞争性抑制的作用。根皮素是通过抑制葡萄糖转运体来起到调节血糖的作用[25]。 石珂等[26]采用腹腔注射链脲佐菌素来建立糖尿病小鼠模型，通过监测视网膜含糖量、暗适应视网膜电图a波及 b 波振幅、视网膜外核层厚度来研究根皮素对糖尿病小鼠视网膜视杆细胞功能和形态的影响；结果表明根皮素通过抑制葡萄糖转运蛋白-1 转运葡萄糖进入视网膜，限制视网膜局部含糖量，从而对光感受器视杆细胞的功能和形态均产生保护作用。

2.5 改善血管内皮功能紊乱及障碍 血管内皮功能紊乱是心血管疾病发展的主要原因，大量研究表明在病理情况下活性氧的产生和NO的减少与血管内皮损伤和动脉粥样硬化的发展有关。 Ren 等[27]用含有3%的高浓度胆碱水造模来研究根皮素能否减轻或预防由高胆碱诱发的血管内皮功能障碍和肝损伤，发现根皮素组较高胆碱组能显著降低血清中的总胆固醇、三酰甘油、谷丙转氨酶、谷草转氨酶及内皮素-1 和血栓素 A2 的水平，明显拮抗血清中前列腺环素、NO 的水平，改善血管内皮功能；此外，根皮素能增强肝脏中的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性，减少丙二醛水平，组织病理学实验也证明了根皮素对肝脏的保护作用。另有研究表明，根皮素可作用于细胞中的离子通道，通过电势依赖性钙通道而抑制钙离子内流或抑制磷酸肌醇3诱导的钙离子从内质网释放，从而影响主动脉的收缩，起到保护血管的作用[28-29]。 刘亚菲[30]研究表明，根皮素能够抑制高浓度胆碱引起的血管内皮功能失调、损伤和肝损伤的发生，同时结合体外实验阐述了根皮素保护血管内皮细胞损伤的机制，这为开发新型无不良反应的根皮素类心血管保护药物提供了科学依据。

2.6 促膜吸收作用 根皮素是一种亲脂性的化合物，早在 20 世纪 80 年代就有报道根皮素对细胞膜有一定的作用，可以影响载体介导的转运过程。Shefcyk 等[31]通过观察血红细胞细胞膜中的脂肪酸及硬脂酸盐，表明根皮素在转运及扩散过程中与膜脂成分相互作用从而改变了细胞膜的通透性，其在红细胞代谢产物的运输方面已被广泛应用。由于根皮素可以改变细胞膜的通透性，也作为渗透增强剂被广泛应用于局部透皮给药制剂中，以达到改善患者的依从性和消除肝脏首过效应的目的[23]。 根皮素还可以使利多卡因的半固体制剂的透皮吸收率显著增强[32]。

2.7 祛斑美白 Lin 等[3]研究表明，根皮素具有抑制黑色素细胞活性，对各种皮肤色斑有淡化作用，其对于酪氨酸酶有良好的抑制作用，是一种非常安全有效的祛斑美白剂；体外酪氨酸酶活性实验显示，根皮素抑制酪氨酸酶活性的方式是竞争性抑制，并呈剂量依赖。 王建新等[33]研究证实，根皮素在细胞外和细胞内均能抑制酪氨酸酶的活性，并且由于根皮素特殊的化学结构具有优良的细胞透过性，因此对酪氨酸酶的抑制优于曲酸和熊果苷。 谢阳[34]首次使用紫外线诱导的人体正常皮肤黑斑模型并验证了根皮素具有人体皮肤美白的功效，从而对根皮素进一步的临床应用以及我国美白类化妆品产业的发展奠定了理论依据。

2.8 其他 根皮素还有其他一些生物学功能，比如抑制长链脂肪酸转运，而脂肪组织的功能又与多种代谢疾病如肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病等的发生密切相关。 束刚等[35]以猪的皮下脂肪前体细胞和糖尿病小鼠为研究对象，研究根皮素对脂肪细胞分化和机体葡萄糖稳态的作用及可能调节机制，结果表明根皮素能一定程度地降低小鼠的空腹血糖及增强对葡萄糖耐量试验的耐受性；同时，根皮素还能显著促进脂肪组织 PI3k/Akt、GLUT4、Ap2 和 FAT/CD36基因的蛋白水平表达，通过激活 PI3k/Akt信号通路，促进脂肪细胞分化聚酯和葡萄糖的摄取。 周旋等[36]研究表明，根皮素是一种可以通过抑制 USA300 上清中 α-溶血素的产生来治疗 USA300 感染的潜在药物，可与抗生素联用为临床治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染、延缓金黄色葡萄球菌耐药性提供新的选择。

3 根皮素的药动学研究

苹果多酚类药动学研究较多，但是关于根皮素单体化合物的药动学研究不是很多。 Picinelli等[37]采用高效液相色谱-电喷雾串联质谱检测苹果汁在大鼠体内代谢过程，发现根皮苷在大鼠体内代谢后脱去葡萄糖分子形成根皮素，并且在回肠中检测到大量根皮素的存在。

李国辉[38]建立了快速、准确的基于液质联用技术测定大鼠血浆中根皮素和根皮苷的含量方法，并对大鼠口服苹果多酚后对其中根皮素和根皮苷的药动学进行了研究，实验表明根皮素和根皮苷在大鼠体内吸收速度很快，给药 5 min 左右可检测到血药，达峰时间根皮素约为 2 h、根皮苷小于 1 h，根皮素和根皮苷随着给药剂量的增加，在体内存在时间增加，但 12 h 后基本代谢完全，其中根皮苷的吸收、代谢速度明显快于根皮素。该基于液质联用技术的建立，以及根皮素和根皮苷大鼠体内药动学数据的获得，为苹果多酚以及根皮素、根皮苷在药物和保健品领域的深入研究奠定了基础。

Crespy 等[39]通过给大鼠饲喂含有根皮素和根皮苷2种食物，考察了这 2种物质在大鼠血浆和尿液中的变化，结果表明根皮素在血浆中除了以原型存在外，还以葡萄糖醛酸化物等形式存在，而根皮苷在大鼠口服后血浆中并没有检测到根皮苷原型，说明根皮苷在体内很快被转化完全；在给予根皮素 24 h 后，根皮素在体内基本消除完全，24 h 内收集的尿液中的根皮素含量占摄入量的 10.4%，表明这种化合物从尿液中迅速排出体外。

Remsberg 等[40]建立了简便易行的基于高效液相色谱-紫外检测法技术测定大鼠血清和尿液中的根皮素的方法，该方法敏感性、重复性均达到标准，可广泛用于一般实验室测定生物样品中的根皮素浓度。该研究同时对静脉注射根皮素溶液后的大鼠血清和尿中的药动学特征进行了初步考察，结果表明大鼠静脉 注 射 根 皮 素 10 mg/kg 后， 血 浆 中 30 min内就迅速消除，且检测到根皮素葡萄糖醛酸衍生物，尿液中 6 h 前排泄量增加迅速，但之后基本平缓，且能检测到少量根皮素葡萄糖醛酸衍生物。但该研究仅以1只大鼠作为药动学模型，不具有代表意义。

4 小结

根皮素作为二氢查尔酮中主要化合物，具有良好的抗氧化、抗炎、抗肿瘤、降血糖等生物活性，已被广泛应用于食品、药品、化妆品等行业。 尽管根皮素已有百余年的研究历史，但对其研究依然存在诸多问题:①根皮素在苹果属植物及其近缘属植物中的含量评价数据少，阻碍了根皮素的应用；②根皮素的抗肿瘤、抗炎等生物活性仍缺乏临床数据的支持；③根皮素相关的药理活性的具体作用机制和代谢、毒理学方面还有待进一步研究；④根皮素单体化合物药动学的研究较少，其在体内的吸收分布和代谢过程不明确，作为单体化合物的用药剂量与用药间隔无法确定。 总之，根皮素良好的生物活性和较高的经济价值必将具有广阔的市场开发前景，应加快基础研究，为其进一步的应用和发展提供理论依据。

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Advance in studies on phloretin

FENG Tian1， WANG Libin1， ZHOU Nan1， WU Rangxin2， CUI Jiahui2， CHEN Hui1
(1.Department of Medicinal Chemistry， School of Pharmacy， the Fourth Military Medical University， Xi’an Shaanxi 710032， China； 2.The Fourth Military Medical University Student Brigade， Xi’an Shaanxi 710032， China)

Phloretin is one kind of plant polyphenols of natural dihydrochalcones， which mainly exists in apple tree’s root bark.Recent researches have shown that phloretin possesses a variety of biological activities， such as antioxidant， anti-inflammatory， anti-tumor， hypoglycemic and immunoregulatory properties， etc.The present paper reviews the biosynthetic pathway， preparation， biological activity and pharmacokinetics of phloretin through accessing Web of Science and multiple databases for biomedical sciences， and its prospect of clinical application was also investigated.

Phloretin； Biosynthetic pathway and preparation； Biological activity； Pharmacokinetics

R283

A

2095-3097(2017)01-0042-05

10.3969/j.issn.2095-3097.2017.01.012

2016-09-23 本文编辑:张在文)

710032 陕西 西安，第四军医大学药学院药物化学教研室(冯 甜，王力彬，周 楠，陈 惠)，学员一旅(吴让鑫，崔嘉辉)

陈 惠，E-mail:cchenhui＠fmmu.edu.cn