弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经系统浸润的研究

徐淑娟+傅丹晖+陈鑫基

[摘要] 目的 研究弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中枢神经系统（CNS）浸润的危险因素。 方法 回顾性分析2013年1月—2015年8月期间福建医科大学附属协和医院血液病研究所新诊断的年龄满18周岁的DLBCL患者。结合文献，对DLBCL患者发生CNS浸润的时间、高危因素进行回顾性分析。 结果 共分析173例患者，13例发生中枢神经系统浸润（7.5%），5例在发病5个月内发生，8例在6个月后发生且均在1年内，4例表现为软脑膜受累，6例为脑实质受累，3例两者同时受累。高IPI评分、高LDH水平、结外病变≥2处、临床分期≥III期系CNS浸润的高危因素（P<0.05）。发生CNS浸润后患者平均生存时间为5.7个月。 结论 高危患者发生CNS浸润风险高，发生CNS浸润后患者预后差。

[关键词] 淋巴瘤；大B细胞；中枢神经系统

[中图分类号] R739 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2016）12（a）-0037-03

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中枢神经系统（CNS）浸润是一种比较罕见的表现，发病率大约5%左右[1]，一旦出现中枢神经系统受累会使得临床过程复杂化，影响患者疗效，预后差[2]，国内外对相关报道相对较少，该研究总结了自2013年1月—2015年8月该院新诊断的197例DLBCL患者，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选择该院新诊断的DLBCL患者，年龄≥18周岁，根据Ann Arbor标准进行分期，根據患者及家属意愿选择包含或不包含利妥昔单抗（R）在内的联合化疗方案，所有患者观察时间为2～32个月，中位观察时间17个月。初诊DLBCL患者197例，其中 11例初诊既有CNS浸润不符合入组条件，186例入组，年龄18～87岁，中位发病年龄52.5岁，男性113例，女性73例，13例未治疗（出院后未随访，数据统计时此类患者未行统计），137例应用包含R的化疗，1例应用DHAP方案化疗，1例应用DA-EPOCH方案化疗，34例应用CHOP方案化疗1～8个疗程。

1.2 方法

CNS浸润的诊断是基于患者临床症状、体征及影像学、脑脊液检查基础上。

1.3 统计方法

采用SPSS 17.0统计学软件分析数据，Logistic回归法分析影响DLBCL CNS浸润的相关危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CNS浸润患者临床资料

13例确诊为CNS浸润，5例在发病5个月内发生且该病未获得完全缓解，8例在6个月后发生且均在1年内，同时该病均获得了完全缓解后，13例患者临床表现为：头痛、喷射性呕吐、视物模糊、眼睑闭合不全、口角歪斜、肢体无力，4例表现为软脑膜受累，6例为脑实质受累，3例两者同时受累。

2.2 CNS浸润的危险因素

Logistic回归分析显示高LDH水平、高IPI评分、结外病变≥2处、临床分期≥III期系CNS浸润的高危因素（P<0.05），年龄、有无应用R及性别不是发生CNS浸润的相关危险因素（P>0.05），见表1。

2.3 CNS浸润患者的治疗及生存情况

13例发生CNS浸润患者，4例放弃治疗，2例未治出院后未再随访，2例接受含大剂量甲氨蝶呤（MTX）方案化疗+鞘内注射（阿糖胞苷+MTX+地塞米松）+放疗，2例接受含大剂量MTX方案化疗+放疗，1例应用含大剂量MTX化疗+鞘内注射+异基因造血干细胞移植，2例应用含大剂量MTX化疗+鞘内注射，11例在出现CNS浸润后的一年内死亡，2例带病生存。生存自诊断起最短0.5个月，最长14个月，平均生存时间5.7个月 。

3 讨论

DLBCL的CNS浸润是淋巴瘤最严重的并发症之一，多数发生在治疗后的缓解期间，目前对出现CNS浸润的治疗缺乏共识，现多采用针对原发中枢弥漫大B细胞淋巴瘤的方案，但疗效欠佳，患者多在数月内死亡，现阶段研究的重点应预防大于治疗。Tai WM等[3]的一项回顾性研究中共纳入了499例DLBCL患者，结果表明高LDH水平、高IPI评分、结外病变≥2处、临床分期≥III期、年龄<60岁是CNS浸润的高危因素。本文对该院173例DLBCL进行了回顾性分析，该院CNS发生率大约为7.5%， CNS浸润的高危因素与前面报道基本相符（详见表1），其他文献报道也得出了类似结论[4]。R的应用可以延长总生存期，降低CNS发生率，Kumar等[5]分析的989例DLBCL患者均应用R-CHOP化疗，CNS发生率为2%，低于目前报道的CNS发生率（大约5%），Mitrovic Z等[6]的报道类似，但该院资料分析R并未出现相关优势，这种差异可能由于统计误差、人种差异，最重要的是该文中数据来源于局限的回顾性数据，R应用的疗程不一致（1～8个疗程）。其中初诊时既有乳腺和或骨髓受累患者有5例在化疗缓解后行自体造血干细胞移植，3例预防性鞘内注射，2例表现为纵膈大包块加用局部放疗，该10例患者病程中未出现CNS浸润情况，随访时间均已>18个月，但因病例数较少，总体化疗总疗程不一致，缺乏对照组，无法进一步明确上述处理能否降低CNS浸润发生率。

总之，对于DLBCL而言，应及早识别CNS浸润的高危因素，并加以预防，在CNS预防无统一的共识的情况下，应选用可透过血脑屏障的全身化疗药物或鞘内注射甲氨蝶呤，为解决这一难题，今后应开展设计全面、严谨的随机性和前瞻性的临床试验，在探索DLBCL CNS浸润的预防和治疗的道路上任重而道远。

[参考文献]

[1] Rocha TMBDS， Costa FS， Pinto MSG，et al.Secondary in ltration of the central nervous system in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Rev Bras Hematol Hemoter，2013，35：256-262.

[2] Rubenstein JL， Gupta NK， Mannis GN，et al.How I treat CNS lymphomas[J]. Blood，2013，122：2318-2330.

[3] Tai WM， Chung J， Tang PL，et al.Central nervous system （CNS） relapse in diffuse large B cell lymphoma （DLBCL）： pre-and post-rituximab[J]. Ann Hematol，2011，90：809-818.

[4] Christopher D. Fletcher， Brad S. Kahl. Central nervous system involvement in diffuse large B-cell lymphoma： an analysis of risks and prevention strategies in the post-rituximab era[J]. Leukemia & Lymphoma，2014，55 （10）：2228-2240

[5] Kumar A， Vanderplas A， LaCasce AS， et al. Lack of bene t of central nervous system prophylaxis for diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era[J]. Cancer，2012，118：2944-2951.

[6] Mitrovic Z， Bast M， Bierman PJ，et al.The addition of rituximab reduces the incidence of secondary central nervous system involvement in patients with diffuse large B-cell lymphoma[J]. Br J Haematol，2012，157：401-403.

（收稿日期：2016-09-06）