血浆炎症因子在首发脑卒中患者中的改变及其意义

黄晓芸　付文金　陈智昌　方浩威　王明霞　余映丽

【摘要】 目的：探讨血浆炎症因子（hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2）水平在首发脑卒中患者中的变化，并评价其预测脑卒中的意义。方法：选择2014年8月-2015年6月于东莞市厚街医院住院的首发脑卒中患者101例，同期按年龄、性别随机匹配的156例社区非卒中人群为对照组。检测血糖、血脂及血浆炎症因子水平，并通过ROC曲线评价炎症细胞因子在预测脑卒中发生的价值。结果：病例组血糖高于对照组，差异有统计学意义（P=0.000）；两组的总胆固醇和高密度脂蛋白的含量比较，差异均有统计学意义（P=0.000）；两组的炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2的水平比较，差异均有统计学意义（P=0.000）。单纯炎症细胞因子模型预测发生脑卒中的ROC下面积为0.850[95%CI（0.796，0.893）]，灵敏度为80.5%，特异度为83.7%。结论：首发脑卒中患者的血浆炎症因子显著改变，炎症因子预测模型可有效预测首发脑卒中的发生。

【关键词】 脑卒中； hs-CRP； IL-6； TNF-α； Lp-PLA2； 风险预测模型

The Change and Significance of Plasma Inflammatory Factors in Patients with Initial Stroke/HUANG Xiao-yun，FU Wen-jin，CHEN Zhi-chang，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（33）：001-004

【Abstract】 Objective：To investigate the changes of plasma inflammatory factors （hs-CRP，IL-6，TNF-α and Lp-PLA2） levels in patients with first stroke，and to evaluate the significance of the prediction of stroke.Method：101 patients with stroke in Dongguan Houjie Hospital from August 2014 to June 2015 were selected，and the same time，156 community-dwelling healthy controls were recruited as the control group.Blood glucose，blood lipids and plasma levels of inflammatory factors were detected，and the value of inflammatory cytokines in predicting the occurrence of stroke was evaluated by ROC curve.Result：The blood glucose in the case group was higher than that in the control group，the difference was statistically significant（P=0.000）.The total cholesterol and high density lipoprotein levels of the two groups were compared，the differences were statistically significant（P=0.000）.The levels of inflammatory factors，IL-6，TNF-α，

Lp-PLA2 and hs-CRP in the two groups were compared，the differences were statistically significant（P=0.000）.The area of ROC in the prediction of cerebral stroke was 0.850[95%CI（0.796，0.893）]，the sensitivity was 80.5%，the specificity was 83.7%.Conclusion：The levels of plasma inflammatory cytokines in patients with first episode of stroke are significantly changed，the prediction model of inflammatory factors can effectively predict the occurrence of stroke.

【Key words】 Stroke； hs-CRP； IL-6； TNF-α； Lp-PLA2； Risk prediction model

First-authors address：Dongguan Houjie Hospital，Dongguan 523945，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.33.001

腦卒中（Stroke）已成为我国第一大致残及致死病因，与恶性肿瘤、缺血性心脏病共同构成全世界死亡率最高的疾病[1]。随着居民生活水平及国家医药卫生的投入，人口老龄化逐渐加重，导致脑卒中患者的叠加及高速增长，给家庭及社会带来严重的精神压力和经济负担，是家庭疾病预防及国计民生都不可忽视的问题[2]。因此积极主动加强对脑卒中防控刻不容缓。研究发现，炎症细胞因子作为独立的危险因素直接参与了脑梗死的发展过程，为了探讨炎症细胞因子在首发脑卒中患者中的变化及意义[3-4]，本研究拟检测首发卒中与非卒中患者血浆细胞炎症因子水平，分析超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactivity proteins，hs-CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和血清脂蛋白相关磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2）水平与脑卒中发病的关系，为临床防治脑卒中提供临床研究方向，现报告如下。endprint

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年8月-2015年6月东莞市厚街医院神经内科收治住院的101例首发脑卒中患者为病例组，对照组为同期根据年龄、性别随机匹配的156例社区非卒中健康体检人群。所有研究对象均签署患者知情同意书，并经过伦理委员会同意批准。

1.2 诊断、纳入及排除标准 （1）脑卒中诊断标准：根据1995年第四届脑血管病会议制定的“脑血管病诊断要点”标准诊断，并且所有患者均经过MRI或CT证实[5]。（2）纳入标准：年龄60～84岁[6]，病例组患者均为病发24 h内入院的首发脑卒中患者，对照组為健康体检非脑卒中人群。（3）排除标准：肝肾功能不全、心功能衰竭、恶心肿瘤、自身免疫性疾病或内分泌系统疾病急性期者、近期服用降脂药物、感染性疾病、创伤或手术者、服用抗血小板药物及既往发生脑卒中者，年龄<60岁或>84岁者[7]。

1.3 方法 （1）通过对两组研究对象进行基线调查与检测：设计统一的调查表格对符合纳入标准的研究对象进行卒中危险因素基线调查及检测细胞炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2水平，分析其与脑卒中发病的关系。（2）标本采集：入选研究对象均前1 d晚上8点后禁食，次日取空腹静脉血6 mL，平均装入非抗凝和抗凝管中，试管加盖自立放置，不能及时处理的血液标本放入冰箱冷藏，离心5 min，3000 r/min，吸取血清、血浆，分管-80 ℃冻存。血糖、血脂（总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白）指标检测试剂盒均由Beckman-coulter提供，分别采用酶电极法、胆固醇氧化酶比色法、氧化酶法、直接清除法和均相分析法；IL-6、TNF-α、Lp-PLA2检测试剂盒由R&D公司提供，采用酶联免疫吸附法；hs-CRP试剂盒由Beckman-coulter提供，采用免疫比浊法。

1.4 建立脑卒中发病的预测模型 采用Logistic回归方法，以脑卒中发病为因变量，炎症细胞因子为自变量，建立脑卒中发病预测模型。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。采用多元逐步Logistic回归分析用来确定血浆炎症细胞因子的预测脑卒中意义，以预期P值作为自变量进行试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）分析，并计算曲线下面积（AUC）。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组的年龄、性别、身高、体重比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组的体重指数、血压、高脂血症、心血管疾病及心房颤动比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组血糖、血脂、炎症细胞因子比较 病例组血糖（Glu）高于对照组，差异有统计学意义（P=0.000）；两组的总胆固醇（TC）和高密度脂蛋白（HDL-C）的含量比较，差异均有统计学意义（P=0.000）；两组的炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2的水平比较，差异均有统计学意义（P=0.000），见表2。

2.3 单纯炎症因子预测脑卒中模型 先采用相关危险因素进行Logistic回归分析，产生含各个体预测概率的新变量，以新变量为检验变量，卒中结果作为状态变量，做ROC分析曲线，并计算曲线下面积（AUC）。单纯炎症细胞因子模型预测发生脑卒中的ROC下面积为0.850[95%CI（0.796，0.893）]，灵敏度为80.5%，特异度为83.7%。

3 讨论

脑卒中，又称脑血管意外，由于脑部血管破裂或阻塞导致血液循环障碍而引起脑组织器质性损伤的疾病。分为两种，缺血性脑卒中和出血性脑卒中，临床大约70%为前者，具有发病率高、复发率高、致残率高级死亡率高等特点[8-9]。脑卒中的发病机制尚未研究清楚，主要病因是颈动脉和椎动脉的粥样硬化引起的血管壁病变，血管闭塞最为常见[10]。一些血管炎相关性疾病比如结核、结缔组织病等亦能引起。流行病学显示，三高人群、遗传、年龄、缺乏运动等都是脑卒中常见的危险因素[11]。慢性病已成为我国甚至全世界居民健康的主要危险因素，约占所有疾病谱的40%，经验表明，慢性病包括脑卒中是可以预防、可以控制的。因此快速筛查和预防显得尤为重要。现已证实，炎症的进展及炎症细胞因子在动脉粥样硬化血管病变病理进展中发挥极其重要的作用[12-13]。因此本研究通过病例-对照研究方法，检测血浆中血糖、血脂及炎症细胞因子（hs-CRP、IL-6、TNF-α和Lp-PLA2）的水平，采用多因素Logistic回归方法评估炎症细胞因子的作用，构建合理的预测模型。

C-反应蛋白（C-reactivity proteins，CRP）是Tillet和Francis在1930年发现的一种急性时期非特异性蛋白，能结合C-多糖，进而结合胞膜上磷酸胆碱，激活补体经典途径，提高白细胞吞噬作用，调节机体免疫功能[14]。机体正常情况下，CRP含量极低。超敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactivity proteins，hs-CRP）是目前实验室常用的能准确检测低浓度的CRP，能区分低水平的炎症状态[15]。文献[16]研究表明，CRP是动脉粥样硬化的炎性标志物，其浓度升高，会促进血栓的形成，预示着严重的炎症反应，表明动脉粥样硬化的快速发展和进展。hs-CRP在脑卒中开始时即升高，随着病变进展恢复，其水平恢复正常，本研究所取的病例均为24 h首发患者，血浆中hs-CRP的浓度明显高于对照组，因此可以作为脑卒中检测的灵敏指标。

IL-6可以将炎症信息传递给肝脏，刺激诱导肝脏产生CRP，是一种主要的促炎因子，通过破坏血脑屏障，使自由基释放增加，兴奋性氨基酸合成增加，促进凝血作用增强等，从而参与脑梗死的进展[17]。通过病理组织观察，脑梗死患者存在白细胞聚集和中性粒细胞浸润，与脑卒中的炎症过程相一致，同时由于血脑屏障通透性的破坏，其他炎症细胞因子也会进入脑组织[18]。TNF-α是机体最重要的炎症细胞因子，刺激其他炎症细胞因子呈级联式瀑布反应，刺激单核细胞产生IL-1，IL-1和TNF-α又可以反过来诱导IL-6的产生，IL-6和TNF-α作为天然免疫应答的炎症因子，能引起机体发热，诱导CRP的产生，激活垂体-肾上腺皮质系统的相关激素的生成增加等[19]。本研究发现，血浆中IL-6和TNF-α的浓度明显高于对照组，对判断脑卒中发现及治疗具有重要价值。endprint

血清脂蛋白相关磷脂酶A2（Lipoprotein associated phospholipase A2，Lp-PLA2），属于磷脂酶超家族一员[20]。当机体炎性物质增多时，会刺激巨噬细胞和淋巴细胞合成与分泌。Lp-PLA2通过水解血小板活化因子，使血小板失活，水解低密度脂蛋白上的卵磷脂，生成促炎介质，Lyso-PC和

ox-NEFA，两者均具有促进动脉粥样的作用[21]。本研究发现，血浆中Lp-PLA2的浓度明显高于对照组。而且在美国脑卒中的一级预防指南中，也将Lp-PLA2作為筛查脑卒中的生物学指标，说明Lp-PLA2的重要意义。

建立适合国人的脑卒中预测模型对于筛选和预防及治疗脑卒中患者具有重要意义，本研究采用单纯的炎症因子预测模型，结果发现ROC下面积0.850[95%CI（0.796，0.893）]，灵敏度为80.5%，特异度为83.7%，因此对脑卒中的发生具有实际意义。

综上所述，首发脑卒中患者中，血浆炎症细胞因子显著增加，且对预测脑卒中的发生具有一定的意义，但由于样本量较低，且未考虑其他危险因素，因此今后的工作还需要进一步的深入与加强。

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（收稿日期：2016-07-17） （本文编辑：张爽）endprint