CD147在肿瘤侵袭及转移过程中的作用

何 拓，孙 静，王婧伊，商佳欢，朱书萌

(西安医学院医学技术系，陕西 西安 710021)

CD147在肿瘤侵袭及转移过程中的作用

何 拓，孙 静，王婧伊，商佳欢，朱书萌

(西安医学院医学技术系，陕西 西安 710021)

CD147是广泛存在于细胞膜表面的一种跨膜糖蛋白分子，属于免疫球蛋白超家族的一员。正常情况下，CD147分子广泛表达于身体各部分的组织，但其表达程度一般较低。经过长期大量的临床资料研究发现，在包括肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌等多种常见肿瘤当中，CD147分子常常会被激活并重新表达。而且CD147通过多种机制可以促进肿瘤的侵袭和转移，在肿瘤的恶性生物学行为中扮演了重要角色。本文主要综述了CD147在肝细胞癌、乳腺癌及宫颈病变中的作用及其发生机制，并对CD147的应用前景进行了展望。

CD147；基质金属蛋白酶；肝细胞癌

CD147分子是隶属于免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily，IgSF)的一种跨膜糖蛋白，其分子量为(43～66)×103kDa。在目前所发现的CD147分子中，以仅有单次跨膜的CD147最为常见，其由一个185个氨基酸残基的N-末端胞外段、一个39个氨基酸残基的C-末端胞内段和一个24个氨基酸残基的单次跨膜段所构成。

CD147在多种肿瘤细胞表面有着广泛表达，与肺癌、宫颈癌、乳腺癌、骨肉瘤[1]、膀胱癌[2]、白血病、结肠癌、脑胶质瘤[3]、前列腺癌、胃癌、甲状腺癌、垂体腺瘤、胆囊癌等多种癌症的恶性行为(如侵袭和转移)密切相关。CD147本质是一种金属锌离子依赖的基质蛋白酶的诱导因子，不仅可以诱导肿瘤细胞，而且可以诱导周围的成纤维细胞上调基质金属蛋白酶(matrix Metalloproteninases，MMPs)的分泌量使得上皮基底膜更容易被降解，从而使得肿瘤细胞得以突破基底膜的限制而转移；同时，CD147还可在肿瘤细胞表面与MMPs形成CD147-MMPs复合体，从而将MMPs浓聚在肿瘤细胞周围，这就使得局部肿瘤组织极大的加强了对基底膜的降解能力。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)有着促进新生血管生长和增强血管通透性的双重作用。研究表明，CD147可以通过PI3K-Akt的信号通路调节VEGF的产生且两者具有正相关性[4-5]，而由基质金属蛋白酶诱导因子诱导产生的MMPs，可以将血管出芽增殖部位附近的基质降解，这对血管的生长起着塑形作用，从而促进管状结构的肿瘤血管生成；在其他方面，CD147还可通过影响细胞内骨架聚集与解聚来参与肿瘤细胞的运动及伪足的形成[6]。CD147正是通过以上各方面的作用途径在肿瘤的侵袭和转移过程中扮演了重要角色。

基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)是内肽酶家族中一种对于金属锌离子具有高度依赖性的蛋白酶，人体中目前一共发现了28种MMPs，即MMP1～MMP28[7-9]，28种MMP可分为六大类：胶原酶、明胶酶、基质降解素、基质溶解素、furin活化的MMP、其他分泌型MMP。六种类型的MMP催化底物之间具有相对交叉特异性，其专一性并不强。在人体中，MMPs具有多种生物学作用。例如，在肿瘤学领域里最有意义的一点是MMPs可以降解几乎所有的细胞外基质、在MMPs释放的内源性抑制剂的参与下还可以表现为促进[10]或抑制血管生成的作用[11]。在肿瘤组织当中，MMPs可以由肿瘤组织本身以及其间质中的成纤维细胞产生。研究发现，在体内生理和病理过程中具有如此重要功能的MMPs的表达与CD147的调控有着正相关关系。

1 CD147与肝细胞癌

肝细胞癌(hepatic celluler cancer，HCC)是原发性肝癌中最常见的病理类型，在恶性肿瘤中有着极高的发病率和致死率。中国是肝癌大国，每年的新发病例占据了全球接诊患者的一半以上。在肝细胞癌的发生发展中，CD147在HCC对机体的浸润中扮演了重要角色，除具有上述在其他肿瘤中的诱导MMPs、VEGF导致肿瘤转移的机制以外还具有如下的作用机制：

转化生长因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)属于炎性反应调节因子的一种，它由抑癌因子向促癌因子转变的这一过程在肝炎发展成为肝硬化再发展为肝癌的进展过程中起着关键作用[12]。上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)指上皮到间质细胞的转化，它赋予细胞转移和入侵的能力，包括干细胞特征、减少凋亡与衰老，和促进免疫抑制，不仅在发育过程中起着关键的作用，而且还参与组织愈合、器官纤维化和癌症发生等过程。EMT的完成依赖于TGF-β的诱导作用，TGF-β经PI3K-GSK3 β-Snaill-Slug通路转录调控CD147的表达，从而将CD147作为中间媒介来参与到肝细胞的EMT进程中去，EMT又可与TGF-β形成正反馈从而进一步加速整个循环过程，这一过程在肝癌的发生阶段有着举足轻重的作用[13]。肝癌的进展阶段中一个重要的机制就是已经高分化的癌细胞发生去分化，这一机制与诸如HNF4a这一类细胞分化相关的分子被抑制有关，TGF-β通路的激活可抑制这类细胞分化相关分子，而CD147则可通过p-catenin通路及MMPs分子激活TGF-β通路进而发挥上述生物学效应。

糖代谢异常改变在肿瘤的发生发展过程中具有关键作用，肿瘤局部组织缺血缺氧导致有氧呼吸受到抑制而无氧呼吸受到加强，组织缺氧和酸中毒、间质高压形成，肿瘤组织的所处的代谢环境当中有着丰富的生长因子及大量蛋白酶的存在，加之肿瘤代谢环境中的炎性反应，三者共同构成的特殊代谢微环境使得某些基因在正常环境和肿瘤代谢微环境中产生了差异性表达。这种环境中部分基因表达上调，还有些基因表达下调。肿瘤组织在这种特殊的代谢环境下的生物学表现，为自身的能量需求提供了保障，也使得自身的生长方式和速度发生相应改变[14]，肿瘤组织还可能通过这种机制逃避宿主的免疫反应[15]。p53蛋白是细胞能量代谢过程一个关键的调控因子，研究表明，肝癌细胞可因MCT1分子在细胞膜上过表达而加强乳酸分泌水平[16-19]，进而使PI3K/Akt信号传导路被激活直接调控通路下游MDM2分子的磷酸化水平，加速降解了p53蛋白[20-22]。最终增强癌细胞无氧呼吸功能的是p53下调所引起的GLUT1分子的高表达和PFK活性的增高[23]，同时肝癌细胞线粒体合成的减少及有氧呼吸活动的抑制与p53低表达所导致的p53R2、PGC-1α、TFAM等分子的表达水平上调这一过程密切相关，从而对肝癌细胞糖酵解产生了明显的促进作用[24]。

转移扩散是肝癌细胞的恶性生物学行为之一，而癌细胞的这种行为导致了很多临床病例进入难治阶段。CD147的参与使癌细胞的细胞骨架、细胞粘附作用以及细胞分子调控的机制发生了很大变化[25]。例如，单个肝癌细胞可经两条不同的胞内信号通路来分别介导癌细胞进行阿米巴样运动和间充质样运动，这两种运动形式在有必要时还可相互转换[26-27]，CD147在两种运动形式的转换中有重要作用。肝癌细胞上过表达的CD147在细胞骨架重排以及细胞运动过程中通过FAK/Src信号通路促进其间充质样运动，这也已经得到了进一步研究的证实[28-30]，这些机制在肝癌细胞的侵袭和转移上有着重要意义。

2 CD147与乳腺癌

乳腺癌在女性恶性肿瘤当中的发病率始终处在前列。研究证实，乳腺癌在其发生发展的过程中与CD147的表达联系密切。从患者生存率的角度看，高表达CD147的病例组其生存率明显低于低表达病例组[31]。这一结果主要是由于CD147对乳腺癌的侵袭与转移有着明显的促进作用而造成的。CD147通过与其自身所诱导产生的MMPs形成复合物从而使得MMPs牢固的粘附在乳腺癌细胞表面，这一作用使得乳腺癌细胞周围的基质成分得以不断的降解从而使其易于侵袭和转移。Tang等[32]的研究表明，CD147在乳腺癌的转移过程中也存在着诱导肿瘤血管生成的作用[33]。正是在这两种机制的协同作用下使得乳腺癌的转移得以更容易的进行，这也是CD147影响乳腺癌患者预后的基础。通过使用MMPs抑制剂，如巴马司他等已经在临床试验中取得了一定的成效[34-35]。联合检测CD147、MMPs也在判断乳腺癌的预后方面有着重要应用。

3 CD147与宫颈病变

宫颈病变分为宫颈上皮内瘤变和宫颈癌。宫颈上皮内瘤变如不加干预则有演变成为宫颈癌的可能，但是这一过程通常可长达5～10年。如果在宫颈上皮内瘤变时及早进行适当的干预和治疗，就可使宫颈癌成为可防可治的疾病。实验研究表明，CD147在宫颈癌细胞中高表达[36-37]，这表明CD147是宫颈癌发展中至关重要的一环。实验表明，敲除了CD147基因后的宫颈癌细胞表面CD147的表达水平明显下调，此时癌细胞迁移受到了很大抑制作用[38]。CD147在宫颈癌中的表达程度要明显高于它在宫颈上皮内瘤变和正常宫颈组织中的表达程度，在有淋巴结转移者的表达水平要高于其在无淋巴结转移者中的表达水平，这一点可以说明CD147的表达水平随着病情的发展而升高，这与Yu等[39]的研究成果相符。因此在临床工作中，CD147的表达水平可作为宫颈病变的分子标志物之一来指导宫颈病变的诊断和判断其预后。

4 展望

人们对CD147在肿瘤疾病中的作用满怀兴趣，通过进一步研究有望对目前临床上一些相关疾病作出更准确的诊断以及预后的判断。由于肿瘤的发现时间对患者的预后和下一步的治疗方案有着重要作用，因此我们如果能对CD147的表达程度和肿瘤的侵袭转移程度之间的关系进行相应的研究，最终有望达到通过CD147以及其诱导因子的表达水平进行联合检测来对肿瘤的各个渠道的转移风险及早进行相应的评估，并在前驱阶段就对肿瘤组织进行精准的强有力的干预，则有望改善患者的预后状况。

目前对于CD147的研究是将主要精力放在了设计不同形式的抑制方法上，或是抑制CD147的表达，或是抑制CD147对MMPs的诱导活性。而这意味着一方面要对CD147的功能进行调节，另一方面又不能影响其合成。因此，我们应当进一步明确CD147在这些过程中的作用机制以及其信号转导途径以便针对这些信号转导途径设计出特异性更高的抑制剂来，而这将会是对CD147进一步研究的新的挑战。

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Role of CD147 in tumor invasion and metastasis.HE Tuo,SUN Jing,WANG Jing-yi,SHANG Jia-huan,ZHU

Shu-meng.Department of Medical Technology,Xi'an Medical University,Xi'an 710021,Shaanxi,CHINA

CD147 is a transmembrane glycoprotein found on the surface of cell membrane and belongs to the superfamily of immunoglobulin superfamily.Normally,CD147 molecules are ubiquitously expressed in tissues of all parts of the body,but their expression levels are generally low.A large amount of clinical data have showed that CD147 molecules are frequently activated and re-expressed in a variety of common tumors,including liver,lung,breast,colon,and bladder cancers.Moreover,CD147 can promote tumor invasion and metastasis through a variety of mechanisms,and play an important role in the malignant biological behavior of tumors.This review focuses on the role and mechanism of CD147 in hepatocellular carcinoma,breast cancer and cervical lesions,and gives a reasonable outlook for the application of CD147.

CD147;Matrix metalloproteinase;Hepatocellular carcinoma

R73-37

A

1003—6350（2017）19—3189—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.19.031

陕西省教育厅科学研究项目（编号：155K1627）；国家级大学生创新创业项目(编号：201611840002)；陕西省卫生计生委卫生科研项目(编号：2014D20)

孙静。E-mail：791620940@qq.com

2017-02-27)