Tau蛋白与α-突触核蛋白在常见神经系统退行性疾病中的致病机制

唐智伟，张淑坤，吴世政

(1.青海大学医学院，青海 西宁 810016；2.青海省人民医院神经内科，青海 西宁 810007)

Tau蛋白与α-突触核蛋白在常见神经系统退行性疾病中的致病机制

唐智伟1，张淑坤2，吴世政2

(1.青海大学医学院，青海 西宁 810016；2.青海省人民医院神经内科，青海 西宁 810007)

随着经济社会的不断发展，社会老龄化趋势日益加剧，与年龄相关的神经系统退行性疾病的发病也随之增加。而在这其中，阿尔茨海默症(AD)与帕金森病(PD)是最经典的两种神经系统退行性疾病，AD主要表现为进行性记忆功能减退和认知功能障碍；而PD主要表现为运动功能障碍，这两种疾病影响着全世界范围内约5 000万的人口，而这其中大部分病例的分布特点表现为散发。研究表明AD及PD发病分别与Tau蛋白及α-突触核蛋白的关系密切，本文就Tau蛋白与α-突触核蛋白在这两种神经系统退行性疾病中的发病机制及两种蛋白的相关性加以综述。

Tau蛋白；α-突触核蛋白；阿尔茨海默症；帕金森病

近年来各种临床及动物实验表明神经退行性疾病(neurodegenerative diseases，NDs)，诸如阿尔茨海默症(Alzheimer diesease，AD)与帕金森病(Parkinson's diesease，PD)的病理改变主要是由于异常和有毒性的蛋白质的集聚，在尸检中发现这一现象在衰老的神经元更加明显，它可直接导致特定区域神经元的死亡。因此理论上抑制该类蛋白质异常聚集和加速其降解能够减缓神经退行性疾病的进度，对神经元起到保护作用。这其中Tau蛋白及α-突触核蛋白作为在NDs中两个重要的致病蛋白，分别在阿尔茨海默症和帕金森病发病过程中起到了重要作用，然而以阿尔茨海默症和帕金森病为代表的神经退行性疾病的发病机制仍旧相当复杂，本文就目前该方面的研究进展加以综述。

1 Tau蛋白的结构与功能

1.1 Tau蛋白及其结构特点 Tau蛋白作为一种特殊微管相关蛋白，其基因主要定位于17号常染色体基因长臂上，它由单基因编码而成，主要在中枢神经系统内表达，其中在大脑的额叶、颞叶、海马及内嗅区神经元的轴突内表达较多，在树突中也能发挥生理作用[1]。根据Tau蛋白与微管的相互作用可以将Tau蛋白分为3个结构域：N末端酸性区、脯氨酸富含区、C末端功能区。另外根据Tau蛋白C末端有3或4个由31～32个氨基酸残基组成的微管结合区以及N末端有0、1或2个由29个氨基酸残基构成的插入序列，Tau蛋白可分为六型，按照大小不等分别由352～441个氨基酸残基组成，它们都是由Tau蛋白基因mRNA选择性剪切形成的[2]。在人类，最短的亚型只在胎儿的大脑中表达，而所有六个亚型在成年人群大脑均有表达。开放松散的结构是Tau蛋白在天然状态下的主要构象，此外，Tau蛋白仅含少量的α折叠和β螺旋结构。

1.2 Tau蛋白的功能 (1)诱导与促进微管蛋白聚集成微管，Tau蛋白与微管蛋白结合，可以作为早期组装的核心，并且在此基础上可促进其他微管相关蛋白聚集延伸形成微管。另外Tau蛋白可与已形成的微管聚集在一起，防止其解聚；(2)维持已形成微管的稳定性，保持微管间的间距；(3)与其他蛋白相互作用，包括蛋白磷酸酶、酪氨酸激酶、Ser/Thr激酶；(4)此外Tau蛋白还在轴突信息传递、神经元可塑性及记忆巩固中起到重要作用。

2 Tau蛋白磷酸化与AD发病的关系

2.1 AD(阿尔茨海默症)是一种以进行性认知及记忆功能减退为主的神经系统退行性疾病，随后可出现情感及语言障碍，最后可因神经系统遭受严重破坏而死亡[3]。异常磷酸化的Tau蛋白从内嗅皮层转移到大脑皮质和海马的进程与患者出现临床症状高度吻合，这是目前国际评估AD病程进展的金标准(即Braak分级)[4]。按发病时间AD可分为早发型AD及迟发型AD，一般情况下认为早发型AD发病年龄多小于60岁，迟发型AD发病年龄多大于60岁。现研究认为早发型AD的发病主要与淀粉样前体蛋白基因(APP)、PSE N1基因和早老素(PSEN2)基因有关，上述基因突变被认为是导致早发型AD的主要原因。而目前研究较多的是迟发型AD，该型的主要病理特征表现为神经元内神经纤维缠结(Tau蛋白异常聚集)和神经元外老年斑(Aβ沉积)的形成。最近研究显示，Aβ的毒性作用也需要通过Tau蛋白介导[5]，这些研究结果均提示Tau蛋白在AD患者神经细胞变性及记忆功能减退的发生发展中起到重要作用。

2.2 Tau蛋白及其磷酸化的影响 Tau蛋白的微管结合能力受多种翻译后修饰控制，其中磷酸化修饰被认为是最重要的过程，这个过程是由多种Tau蛋白激酶催化的。Tau蛋白有多达80多个Ser/Thr残基磷酸化位点，在正常人的脑组织内，含有少量Ser和Thr残基位点，这些残基可以较低水平磷酸化，这种正常水平磷酸化对于调节Tau蛋白与微管结合及维持轴突稳定性是必要的，有利于Tau蛋白正常生理功能的维持[6]。在大鼠实验中提示Tau蛋白过度磷酸化后会对神经元功能产生不同程度的影响，可导致细胞内重要信号通路的破坏[7]。一般认为，过度磷酸化的Tau蛋白会部分或完全丧失其生物活性，容易形成β样折叠结构，失去与正常微管的结合能力,从微管上脱落下来，微管与Tau蛋白分离后可发生解聚重新形成单体微管蛋白，丧失正常的轴突运输能力；而异常磷酸化的Tau蛋白则形成二聚体，形成成对的双螺旋细丝(PHFs)，最后在神经元或神经胶质细胞内形成AD的特征性病理改变——神经纤维缠结(NFTs)。此外异常磷酸化的Tau蛋白还可与微管蛋白竞争结合正常的Tau蛋白，引起神经元的退行性变[8]。

3 Tau蛋白异常磷酸化的酶活性调节

3.1 Tau蛋白的异常磷酸化 Tau蛋白异常磷酸化主要是由于蛋白激酶与磷酸酯酶调节作用失衡的结果，当激酶活性升高，酯酶活性下降时，表现为Tau蛋白过度磷酸化状态。根据蛋白激酶作用底物的不同，可将其分为：非脯氨酸依赖的蛋白激酶(non-PDPK)和脯氨酸依赖的蛋白激酶(PDPK)。在与AD相关的异常磷酸化位点中，一部分是PDPK位点，其余的是non-PDPK位点[9]，其中使PDPK发生磷酸化的最重要的位点包括：糖原合成酶激酶3(GSK-3)、细胞周期依赖性蛋白激酶5(Cdk5)，其中GSK-3β可以使Tau蛋白多个位点磷酸化，Tau蛋白特定位点被GSK-3β磷酸化后，可显著降低其微管结合能力，导致神经细胞变性。有大鼠实验研究显示GSK-3β被抑制后可显著改善多种因素诱导的Tau蛋白磷酸化及大鼠认知障碍[10]。此外激活GSK-3β可抑制长时程增强(LTP)的形成，而抑制GSK-3β则促进LTP，其机制与突触前神经递质释放有关[11-12]。目前大量围绕以GSK-3β的研究已经广泛开展，因为它可能作为和Tau蛋白病理相关的一个潜在的神经治疗靶点，如微量的锂离子可以阻止GSK-3β的促磷酸化作用[13]，进而抑制Tau蛋白的过度磷酸化作用，为临床治疗AD提供新思路。其中非脯氨酸依赖的蛋白激酶有：蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、CaMKⅡ(钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ)、酪蛋白激酶-Ⅰ、酪蛋白激酶-Ⅱ，有研究显示GSK-3β与蛋白激酶A具有正协同作用，即PKA预磷酸化的Tau蛋白更容易被GSK-3β过度磷酸化，解释了短暂激活PKA导致GSK-3β位点持续过度磷酸化的机制[14-15]。总之Tau蛋白的异常磷酸化不是由单一位点的磷酸化所致，它是由多种因素共同导致的，其完整的发病机制较为复杂，有待进一步的研究。

3.2 蛋白磷酸酯酶的作用 蛋白磷酸酯酶在Tau蛋白异常磷酸化的过程中也很重要，在所有的磷酸酯酶中最重要的磷酸酯酶是PP-2A。目前有足够的证据显示在AD患者脑组织中磷酸酯酶活性较正常人群降低，可能是由于PP-2A的表达及活性降低所致，该酶活性降低同样可引起Tau蛋白异常磷酸化程度增加。Zhou等[16]研究发现在AD患者脑中，磷酸酯酶的活性明显降低，而磷酸激酶的活性却并没有明显改变，而PP-2A使AD患者Tau蛋白去磷酸化的作用最强[17-18]。在体外PP-2A可使AD患者脑内多个Tau蛋白位点去磷酸化，从而恢复其生物活性，而通过抑制PP-2A可诱导Tau蛋白过度磷酸化、导致轴突转运功能异常、动物学习记忆障碍[19-23]，此外也有研究发现，某些蛋白激酶能够上调PP-2A的内源性抑制因子而使得其活性的下降，因此如何保持甚至提高蛋白磷酸酯酶的活性也是AD治疗的切入点之一。

4 帕金森病(PD)发病及其病理特点

帕金森病(PD)是继阿尔茨海默症后第二大类最常见的神经系统退行性疾病，PD患者的平均发病年龄约60岁，从诊断该病后平均的期望寿命约15年。大多数早发型患者(平均年龄约40岁)有PD阳性家族史，与那些迟发型患者(诊断发病时平均年龄约70岁)相比病程较长，而且病程进展也较快[24]。其显著的病理特点是黑质多巴胺能神经元的丢失，多巴胺能神经元的丢失使得皮质基底层皮层控制的随意运动减少。认知功能损害在PD发病过程中很常见，在疾病发病的早期表现的较为轻微，主要表现在执行功能、解决问题及视空间能力的损害[25]。当前关于PD的治疗方法较多，但目前的药物仅仅是对症治疗，而且这些药物的长期使用可能会给机体带来严重的副作用，因此了解神经性退行性变中神经元死亡的机制对确定疾病的治疗策略至关重要。除了多巴胺神经元丢失外，PD最主要的病理特征是神经细胞胞质内出现蛋白包涵体-路易体(LBs)或者是神经突(LN)。当这些包涵体出现在黒质中时，表明PD已进展至疾病后期阶段，而在此之前它们可出现前嗅及延髓，在PD的终末期，可在大脑皮层中检测到LBs/LN[26]。所有的这些结果均显示黒质可能是神经退行性变的主要部位，而α-突触核蛋白作为路易体的主要的蛋白成分，被认为是常染色体显性遗传的主要致病基因，在PD患者脑内能发现其表达增加[27]。其次越来越多的研究证据表明：自噬溶酶体途径(ALP)可能在PD的发病中同样也起一定作用。

5 α-突触核蛋白聚集与PD发病相关性

α-突触核蛋白基因可编码140种氨基酸，主要在海马、大脑皮质、丘脑、小脑、嗅球及黑质表达，它是一种分子量小、自然状态下呈展开的蛋白质，包括神经元在内的各种细胞都能发现其表达。在神经元内α-突触核蛋白的潜在功能包括维持突触囊泡稳定[28]、突触池的维护及多巴胺合成调控[29]，此外还在突触可塑性中发挥着潜在的作用。特异性的损害(兴奋性毒性、MTPT、百草枯)可引起α-突触核蛋白基因在上述表达部位的激活，在转录水平上上调黑质致密部α-突触核蛋白的表达。α-突触核蛋白的异常聚集不仅损害突触功能，而且也影响线粒体中ATP的释放[30]，研究认为多巴胺神经元线粒体α-突触核蛋白的异常聚集可导致活性氧的产生增加[31-32]，一方面导致线粒体等细胞器内一系列细胞大分子物质氧化应激损伤；另一方面可加速其他部位α-突触核蛋白的异常聚集，这些研究结果显示α-突触核蛋白可能在神经元细胞内参与一系列重要的过程。α-突触核蛋白的大量聚集使得在形成LBs/LNs前形成大量的α-突触核蛋白纤维，其中毒性最强的α-突触核蛋白类型是由α-突触核蛋白单体形成的可溶性的低聚物[33]，随后低聚物可以形成更大、更成熟的、不溶于水的α-突触核蛋白纤维，最后在仅存的神经元胞质内同化为不溶于水的LBs和LNs。但是目前对LBs如何形成及α-突触核蛋白在LBs形成中如何发挥作用尚不清楚，主要有以下几种解释：(1)α-突触核蛋白大量堆积形成LBs的核心；(2)神经元突触蛋白转运异常；(3)硝化或氧化作用；(4)金属离子具有促使α-突触核蛋白形成寡聚体的作用[34]。目前来自奥地利因斯布鲁克医科大学神经科的Sprenger等[35]进行了一项研究，旨在研究特发性REM睡眠行为障碍(iRBD)患者结肠活检α-突触核蛋白的表达。已发现帕金森病外周自主神经系统(ANS)的路易体病变可在帕金森病发病前数年在结肠活检可见黏膜下阳性α-突触核蛋白染色，因此结肠活检组织α-突触核蛋白染色可能有望成为临床早期诊断帕金森病的标志物。

6 α-突触核蛋白基因突变与PD发病

和AD一样，PD绝大部分为散发病例，家族遗传性PD仅占10%。1997年Polymeropoulos等[36]对一个意大利Contursi家族(常染色体显性遗传)进行家系连锁分析，这个家系患者的临床表现符合典型的PD，病理检查发现LBs，且平均发病年龄较小，属于单基因缺陷导致的临床综合征。对α-突触核蛋白基因的外显子编码序列进行分析后发现，α-突触核蛋白基因的核苷酸G突变为A，导致氨基酸序列的第53位丙氨酸被苏氨酸所取代。随着PD常染色体显性遗传的基因SNCA的-53A/T位点突变确定后，人们首次将α-突触核蛋白和PD的发病联系起来，到目前为止错义突变的位点数仍然不断增加，如A30P、E46K、H50Q、G51D、A53E。此外基因的二倍体化和三倍体化也可以导致家族遗传性PD[37-38]，这些表明正常的α-突触核蛋白的表达增加可成为PD的一个病因，此外全基因组关联研究发现SNCA基因的单核苷酸多态性与PD的易感性相关，因此α-突触核蛋白作为遗传因素在家族性PD发病中可能有重要作用。

7 自噬溶酶体途径与PD发病

7.1 溶酶体在细胞内的保护作用 溶酶体是细胞内含大量水解酶的动态细胞器，能够降解细胞内多种成分，包括胞内变性蛋白质及衰老及破坏的细胞器。溶酶体膜蛋白含有约200种蛋白成分，包括分泌蛋白、质子泵、血浆膜蛋白、信号转导与转运蛋白[39]。线粒体外膜通透性(MOMP)是衡量细胞凋亡途径的一个主要指标，溶酶体膜的通透性(LMP)也被认为和细胞死亡有关[40]。自噬是PH依赖的降解途径，细胞内的大分子营养物质和细胞器在溶酶体内降解，用来满足细胞内营养物质的供应和线粒体能量的需要。细胞内有多种生理路径最终会聚到溶酶体，包括吞噬、胞吞、自噬，它们通过不同的作用方式分别被称为：小自噬、CMA、大自噬，简而言之：CMA可通过分子伴侣选择性识别底物、进而通过溶酶体膜表面受体LAMP-2α的诱导使底物进入溶酶体内；小自噬通过溶酶体膜的直接内陷形成；大自噬参与到自噬体的囊泡形成。囊泡与溶酶体融合后，形成自噬溶酶体，用于远隔物质的降解，尤其在酸性环境下，自噬溶酶体能够充分发挥其降解大分子物质的能力。如雷帕霉素[41]等可以增加大自噬的作用，加快突变的α-突触核蛋白的清除，减少细胞内低聚物的形成，从而对细胞起到保护作用。

7.2 自噬溶酶体途径异常与PD的发病 自噬溶酶体途径(ALP)异常被认为和PD及其他神经系统退行性变的发病密切相关，有研究发现在原发性PD患者脑组织中，ALP损害与溶酶体大量消耗有关。更确切的说，体外微管相关蛋白轻链3(LC3)阳性的囊泡聚集，可降低溶酶体膜表面受体LAMP-1和LAMP-2A的表达，使得大分子有害物质及突变产生的α-突触核蛋白通过溶酶体降解受阻，α-突触核蛋白大量异常聚集在神经细胞内或突触内形成LBs或LNs，造成PD发病。此外，在PD中，编码溶酶体蛋白的基因ATP13A2以及葡萄糖脑苷脂酶(GBA)任意一个突变将导致自噬障碍和α-突触核蛋白聚集，进一步说明α-突触核蛋白降解受阻是PD发病的重要原因。

8 a-突触核蛋白与Tau蛋白的关系

α-突触核蛋白病是指一类在神经元或神经胶质细胞内α-突触核蛋白以不溶性聚集物的形式异常积聚的一类疾病，这类疾病以帕金森病(PD)为代表，还包括：路易体痴呆(DLB)、多系统萎缩(MSA)、神经轴突营养不良等。有研究证实约有10%的年龄大于60岁的正常老年人的神经系统内也存在α-突触核蛋白，但其密度远较患病组降低，同样在神经系统内异常磷酸化的Tau聚集的疾病被称为Tau蛋白病，这类疾病AD为代表，还包括：额颞叶痴呆、17号染色体Tau基因突变相关的帕金森病、进行性核上性麻痹(PSP)、Pick病、皮质基底节变性(CBD)。有报道称α-突触核蛋白低聚物可诱导毒性Tau蛋白低聚物的形成，α-突触核蛋白和Tau蛋白可相互协同，形成纤维淀粉样结构。此外在PD的发病过程中，已经发现Tau蛋白与α-突触核蛋白可相互作用[42]，还有研究认为：PD相关的神经毒素(MPTP)可以增加α-突触核蛋白的表达及神经培养细胞和野生型大鼠Tau蛋白相关的Ser262、Ser396和Ser404三个位点磷酸化水平的表达，但是在α-突触核蛋白基因敲除的大鼠的表达不增加[43]，其可能的机制是α-突触核蛋白可以直接刺激GSK-3β介导的Tau蛋白在Ser396位点的磷酸化(不影响GSK-3β本身活性)及激酶的自动磷酸化。后续进一步研究认为，GSK-3β单独激活不足以诱导Tau蛋白的高度磷酸化，GSK-3β介导的Tau蛋白磷酸化需要某种中间媒介可以同时联系GSK-3β和Tau蛋白分子，由于GSK-3β和α-突触核蛋白关联密切，α-突触核蛋白可能在体外和Tau蛋白及GSK-3β形成了一个三联体[44]，三联体形成后启动GSK-3β介导的Tau蛋白的磷酸化。如前所述，氧化应激和线粒体功能紊乱可以上调α-突触核蛋白的表达，在正常生理条件下，神经元中的Tau蛋白和α-突触核蛋白的摩尔比值是1/35～1/70，而通过GSK-3β诱导Tau蛋白最大磷酸化的两者比值是1/20，所以只有当在氧化应激或线粒体功能紊乱时，α-突触核蛋白浓度较高情况下才能诱导Tau蛋白最大磷酸化，因此阻断α-突触核蛋白和GSK-3β间形成复合物可能是治疗神经系统退行性疾病的一个有效的治疗策略。

9 展 望

尽管目前对Tau蛋白病和α-突触核蛋白病两大类神经系统退行性疾病的治疗手段有限，但是这两类疾病的重叠和相似性表明：以抑制两种蛋白异常聚集的过程治疗策略，可能在疾病的发生发展中对患者有益。如在细胞内的MPTP模型中，GSK-3β抑制剂可降低Tau蛋白的磷酸化、α-突触核蛋白的聚集及细胞的死亡。作为未来的一个发展趋势，在神经系统退行性疾病的前驱期可加强对神经系统内生物标记物的可靠性识别作为早期有效的诊断，相对于其他蛋白，Tau蛋白和α-突触核蛋白可在脑脊液中作为可靠的生物标记物，从而大大提高了疾病早期的诊断，如脑脊液中的Aβ、总的α-突触核蛋白和磷酸化的α-突触核蛋白、总的Tau蛋白及磷酸化的Tau蛋白，这些生物标记物随疾病不同而改变，此外通过比较这些蛋白之间的比例可使得临床工作者能够有效地评估罹患AD、PD及DLB等的风险，并且提供所需要的时间窗口来预防疾病进展和针对自身特点的特异性治疗[45]，相信不久的将来，在神经系统退行性疾病领域里会取得更大的突破和进展。

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Pathogenesis of Tau protein andα-synuclein in common degenerative diseases of nervous system.

TANG Zhi-wei1, ZHANG Shu-kun2,WU Shi-zheng2.1.Medical College of Qinghai University,Xining 810016,Qinghai,CHINA;2. Department of Neurology,Qinghai Provincial People's Hospital,Xining 810007,Qinghai,CHINA

Along with the continuous development of social economy and the aging of populations,the onset of age-related neurodegenerative diseases is increasing.Alzheimer's disease(AD)and Parkinson's disease(PD)are among the most classic neurodegenerative diseases.AD is mainly characterized by memory function impairment and cognitive dysfunction,and PD manifests mainly motor impairment.The two diseases affect about 50 million people in the world, and the cases are sporadic.Studies have shown that the pathogenesis of AD and PD is closely related to tau protein and α-synuclein.The review summarizes the pathogenesis of tau protein and α-synuclein in the two diseases and the correlation between the two proteins.

Tau protein;α-synuclein;Alzheimer's disease;Parkinson's disease

R741

A

1003—6350（2017）03—0451—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.03.035

2016-06-19)

青海省科技支撑计划(编号：2014-NS-120-1)

吴世政。E-mail：wushizheng2005@hotmail.com