异功散加减联合重组人促红细胞生成素 治疗慢性病贫血的疗效研究

刘 济 韩媛媛

永煤集团总医院，河南永城 476600

慢性病贫血(anemia of chronic diseasye，ACD)是指继发于慢性感染、慢性炎症、肿瘤、外伤及外科手术等非造血系统的一组慢性贫血，轻至中度的红细胞计数减少为其临床特征，多由正细胞正色素性贫血逐渐转变为小细胞低色素性贫血，产生机制多样，至今没有定论。目前认为，红细胞寿命缩短；铁代谢障碍[3]；血清铁含量降低同时伴有机体对铁的吸收能力下降；增多的炎性细胞因子(IL-1、IL-6、IL-10及TNF-α等)刺激红细胞生成素减少；体内的造血细胞对贫血的代偿功能增加的限制等多种因素共同作用，促使ACD发生[1-6]。ACD最显著的特点是低铁血症，是由于急性相蛋白(铁调节激素，Hep)和细胞因子之间产生复杂反应。研究[7]认为慢性感染、炎症、肿瘤等因素能激活机体免疫细胞，致使TNF-α等细胞因子的分泌增多，激发身体器官中Hep的表达增多，抑制肠道对铁的吸收，阻止单核巨噬细胞铁释放，在此基础上出现低铁血症是ACD最根本的发病机制。另外，这些炎性细胞因子也会对红系造血干细胞及肾脏促红细胞生成素产生抵制。因此，Hep、IL-6、IL-10及TNF-α等细胞因子在疾病诱发阶段的作用逐渐引起大家重视。

中医中虽无ACD之名，但因ACD患者临床表现多以四肢乏力、呼吸短促、易疲惫、夜间难以入睡或多梦、舌淡、苔薄、脉细等为特征，故将其归于“萎黄”或“血虚证”的范畴。《内经》云：“脾为气血生化之源”，《景岳全书》说：“血者水谷之精也，源源而来，而实生化于脾”，提示脾为生血之脏。脾的生血功能与其吸收、转运营养物质的能力有关。一方面，由于脾阳旺盛，指使相表里的胃完成食物的受纳、腐熟，将食物中的营养成分消磨成人体可以吸收的微小物质，为血液的产生提供原材料(脾化功能)；另一方面，通过脾运功能将属红色的精微物质，转运到心脏，使其变化为赤，化生血液。所以，脾生血应理解为“化运生血”。故ACD的治疗应着眼于“健运脾胃，化生气血”。本院应用健运脾胃，化生气血的代表方异功散加减联合重组人促红细胞生成素(rhEPO)治疗ACD，通过检测患者治疗前后血红蛋白(Hb)、血清中IL-6、IL-10及Hep的水平变化，评价其疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择本院2013年11月—2016年10月收治的ACD患者80例，按病种分类，肺癌16例，肝癌3例，结肠癌18例，卵巢癌4例，胃癌5例，乳腺癌11例，霍奇金淋巴瘤2例，非霍奇金淋巴瘤6例，真菌感染1例，慢性支气管炎8例，重症肺炎2例，类风湿性关节炎3例，系统性红斑狼疮1例。即肿瘤相关性贫血67例，炎症性贫血9例，免疫相关疾病贫血4例。将其随机分为4组，每组20例。对照组，其中男5例，女15例，平均年龄(63.15±3.25)岁；rhEPO组，其中男6例，女14例，平均年龄(62.15±4.35)岁；异功散组，其中男4例，女16例，平均年龄(64.15±3.35)岁；异功散联合rhEPO组(联合组)，其中男5例，女15例，平均年龄(62.65±3.55)岁，4组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：入选患者均符合《血液病诊断及疗效标准》[3]中ACD诊断标准，患有慢性感染、风湿免疫性疾病及癌症等基础疾病30 d以上，同时排除由这些疾病引起的肾功能不全、失血及造血系统并发症等；血常规检查可见正细胞正色素性贫血或小细胞低色素性贫血，网织红细胞绝对数降低；Hb≥50 g/L，且患者拒绝输注红细胞；血清中铁含量显著下降，铁蛋白含量上升。

排除标准：失血性(缺铁性)贫血；血液稀释所致贫血；原发或继发性骨转移瘤；化疗后骨髓抑制；严重的脏器功能衰竭。

1.3 治疗方法

对照组仅治疗基础病，如化疗、抗真菌、抗感染等。rhEPO组给予rhEPO 150 U/kg，皮下注射，隔日1次。异功散组予以异功散加减，方药组成为人参、茯苓、白术、陈皮、甘草，每日1剂，水煎取汁200 ml，早晚分服。联合组予以异功散加减，每日1剂，水煎取汁200 ml，早晚分服；rhEPO 150 U/kg，皮下注射，隔日1次。

1.4 观察指标

分别于治疗前及治疗后1个月，清晨空腹抽取静脉血，患者取坐位或卧位，抽取肘窝部静脉血4.0 ml，立即混匀(轻轻翻转5～10次)，4 h内以2 500转/min的转速离心20 min，收集上清，存于-80 ℃低温冰箱。同时查血常规，釆用ELISA法检测Hep、IL-6及IL-10的水平。

1.5 统计学处理

2 结果

治疗前，各组Hb、Hep、IL-6、IL-10水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，与对照组比较，rhEPO组、异功散组、联合组的Hb水平明显上升，而Hep及IL-6、IL-10水平均显著下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；与rhEPO组比较，异功散组的Hep及IL-6、IL-10水平无显著变化(P>0.05)；与rhEPO组、异功散组比较，联合组的Hb水平升高更显著，Hep及IL-6、IL-10水平下降更显著，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 4组Hb、Hep及细胞因子水平的比较

与同组治疗前比较#P<0.05；与对照组比较△P<0.05；与联合组比较*P<0.05

3 讨论

ACD是临床常见的贫血综合征，诱发因素较多，通过诱导IL-6、IL-10、TNF-α等细胞因子的表达异常，最终导致ACD的发生[4]。IL-6在炎性介导下活化JAKs，后者再活化STAT蛋白，主要是STAT3。STAT3能调节Hep的转录，使Hep的释放增加，进而引起ACD。IL-10不仅阻止肠细胞对铁的吸收和单核巨噬细胞系统储存铁的释放，还提高转铁蛋白受体的表达，使单核细胞接收更多的受其调控的转铁蛋白结合铁。同时，IL-10还可诱导体内释放更多Hep。

有研究[8]表明，铁代谢紊乱使血清铁水平降低是ACD的重要特征，而Hep在维持机体铁稳态和ACD的发生发展中起着重要作用。BMP/SMAD及IL-6/JAK2/STAT3信号途径是调控Hep表达的关键路径，该信号途径受到抑制时可下调Hep的表达[9]。Hep通过抑制肠道对铁的吸收和MMS中释放来调节铁平衡和铁转运[10]。生理情况下，当身体缺少铁时，Hep生成减少，使储存铁释放增加并促进铁的吸收。反之，当身体含有铁量过盛时，促进肝脏生成Hep增加，使铁从组织储存中释放受阻及吸收减少。而ACD患者，血清Hep水平明显升高，引发的低铁血症使骨髓铁的使用受到进一步限制，造成贫血疾病[11]。

本研究检测ACD患者治疗前血清IL-6、IL-10及Hep水平，发现其均高表达，待治疗有效后(Hb升高)，IL-6、IL-10及Hep水平均下降，说明检测血清IL-6、IL-10及Hep水平可用来评价ACD的治疗效果。

在原发病的基础上并发ACD后，多因原发病症状明显，而忽略对ACD的诊断和治疗，但ACD会进一步损伤身体的各项功能，影响各器官的正常生理活动，进而影响原发病的预后。因此，纠正贫血不仅有助于提高患者的生活质量，也有利于改善原发病的治疗效果。目前，西医治疗ACD主要是治疗引起贫血的原发病、输血及促rhEPO的应用。但输血只能改善一时的症状，需反复输血，增加治疗成本，还可能并发各种输血反应或感染输血相关疾病；而rhEPO仅对血清EPO水平较低的患者有效，限制其使用范围。近年来，用IL-6受体的特异性抗体治疗ACD取得较好效果，但IL-6受体单克隆抗体价格昂贵，大多数患者无法承受。上述治疗方法各有局限性，探索新的治疗方法尤为重要。

祖国医学认为ACD发病与脾胃、心脏、肾脏及骨髓功能失调有关。《血证论》云：“食气入胃，脾经化汁，上奉心火，心火得之，变化而赤，是之谓血”，说明ACD发生的关键病机在于胃不受纳、脾不化运、心不化赤、肾不化精、髓不生血。因此，健脾益气、壮火强心、滋阴补肾、益精填髓是ACD基本治则。但由于ACD发展缓慢，病程中常合并血瘀，故治疗中常配以“祛瘀生新”之法。同时，多数ACD患者的原发病迁延日久，病情危重，消化功能低下，存在“虚不受补”，治疗应以平调为先，俊补为后，重在“护胃气”、“促运化”。异功散，别名五味异功散，出自《小儿药证直诀》，由人参、茯苓、白术、陈皮、甘草组成，具有理气健脾，行气化滞的功效，且补而不滞，适宜脾胃不能不强、虚不受补者。本院在上述ACD中医治疗的原则下，应用异功散加减治疗取得明显疗效。

本研究发现，对照组治疗前后Hb、Hep、IL-6、IL-10水平无明显变化；与对照组比较，异功散组、rhEPO组及联合组治疗后Hb明显上升，而Hep、IL-6、IL-10水平均下降，差异均有统计学意义(P<0.05)；异功散组与rhEPO组疗效相当，Hb、Hep、IL-6、IL-10水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；而联合组的疗效更为显著，Hb较治疗前及其他2组上升更明显，且Hep、IL-6、IL-10下降更显著，差异均有统计学意义(P<0.05)。

综上所述，采用异功散加减可提高ACD患者Hb水平，并降低Hep、IL-6及IL-10等细胞因子的血清含量。异功散加减联合rhEPO治疗，其作用显著优于二者单用疗效，其作用机制可能是两者在ACD的治疗中存在协同效应或叠加结果，为本研究中效果最好的方法。

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