舌下含服粉尘螨滴剂治疗不同皮肤点刺试验级别中-重度变应性鼻炎的疗效

邢奋丽滕支盼唐辉

变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是指过敏性机体与变应原接触后，由特异性IgE介导的鼻部非感染性慢性炎症。主要症状为：打喷嚏、流清涕、鼻痒、鼻塞，同时也可伴有眼痒、流泪、眼红等眼部症状[1]。是耳鼻咽喉科的常见病和多发病之一，AR已成为影响全球人类健康、生活、工作、社交和学习，并带来了极重的社会负担[2]。AR的诊断是结合患者典型的过敏病史、临床症状以及与其一致的变应原检测结果共同做出的[1]。诊断患者是否过敏的首要方法为皮肤点刺试验（skin prick test,SPT），高敏感性和特异性一般均在80%以上[3]，其目的是确定患者体内是否存在变应原特异性IgE（special IgE,sIgE）[4]。变应性鼻炎患者的临床症状和生活质量状况不能单由SPT的反应级别来判断[5]。世界卫生组织（WHO）针对变应性疾病提出了“四位一体“治疗方案：规避过敏原、规范化的药物治疗、标准化特异性免疫治疗及患者教育。早在1997年WHO就指出，变应原特异性免疫治疗(allergen specific immunotherapy,ASIT)是目前唯一可能影响变应性疾病自然进程的对因治疗方式[6]。目前，国内应用的ASIT有两种给药方法：皮下注射（subcutaneous immunotherapy，SCIT）和舌下含服（sublingual immunotherapy，SLIT）。中国应用SLIT已超过10年，不少研究显示了标准化粉尘螨滴剂治疗AR的疗效和安全性。本研究收集在我院就诊治疗患者进行统计分析，评估SLIT疗效与皮肤点刺级别的关系。

资料与方法

1 临床资料

选择2012年1月～2016年12月期间来南京市第一医院耳鼻咽喉科就诊，并进行粉尘螨SLIT的中-重度AR患者117例为研究对象，男58例，女59例，年龄6～66岁，平均（25.5±14.3）岁。所有入组患者均符合AR的诊断和治疗标准[1]，且满足以下条件：①所有入选患者为单一粉尘螨过敏，SPT粉尘螨为阳性（≥+），且与临床症状相关；②4周内未接受其他药物的临床试验；③常见生命体征（呼吸系统、心率、血压、体温）未见明显异常；④患者随访资料完整，愿意接受电话随访，且能主动避免变应原接触。排除以下条件：①患有哮喘和（或）不可逆的上呼吸道疾病；②正在应用β受体阻滞剂或ACE抑制剂；③有过敏性休克史者；④有自身免疫学疾病、恶性肿瘤、精神疾病等病史；⑤妊娠及哺乳期女性或计划妊娠的女性患者。

分组标准：根据患者SPT结果分为4组：一个+为第1组28例，两个+为第2组28例，三个+为第3组30例，四个+为第4组31例。

2 方法

舌下含服标准化粉尘螨滴剂（浙江我武生物科技股份有限公司，国药准字：S20060012）1～5号（总蛋白浓度分别为1、10、100、333、1000μg/ml，2ml/瓶），每日1次，每次含服1～3分钟，每天固定时间点使用。分为剂量递增期和维持期2个治疗阶段。14周岁以下患者第1、2、3周的递增期分别使用粉尘螨滴剂1、2、3号，每周的第1～7天分别按1、2、3、4、6、8、10滴顺序服用。第4周开始进入维持期，用粉尘螨滴剂4号，每次3滴，直至治疗结束。≥14周岁的患者，前三周递增期与14周岁以下患者相同，第4周、第5周用一瓶粉尘螨滴剂4号，每次3滴，第6周起进入维持期，使用畅迪5号，每次2滴，直至疗程结束。在患者进行SLIT治疗期间，根据需要，按照ARIA指南的阶梯治疗方式联合使用对症药物[7].

3 观察指标

症状评分[7]：喷嚏：一次连续喷嚏个数＜3个为0分；3～5个为1分；6～10个为2分；≥11个为3分。鼻塞：无症状为0分；有意识吸气时感觉为1分；间歇或交互性为2分；几乎全天用口呼吸为3分。流涕：每日擤鼻次数，无症状为0分；≤4个为1分；5～9个为2分；≥10个为3分。鼻痒：无症状为0分；间断鼻痒为1分；有蚁行感但可忍受为2分；有蚁行感，但难以忍受为3分。鼻部症状评分（total nasal symptoms score，TNSS）是4个鼻部症状评分之和。AR体征评分[8]：正常为0分；鼻甲轻度肿胀，尚可见鼻中隔、中鼻甲记为1分；下鼻甲与鼻中隔（或鼻底）紧靠，且之间尚有小缝隙记为2分；下鼻甲与鼻中隔、鼻底紧靠，见不到中鼻甲或中鼻甲息肉形成、黏膜息肉样病变记为3分。对症用药评分标准[7]：抗组胺药记1分，抗白三烯药记1分，支气管扩张药记1分，鼻用或吸入使用糖皮质激素记2分，口服糖皮质激素记3分，累计之和即为药物评分（total medication score，TMS）。

4 统计学方法

用SPSS 22.0软件对数据进行统计处理。治疗前后各TNSS、TMS和体征评分数据均不符合正态分布，以±s表示。对4组患者治疗前、后的TNSS，TMS和体征评分分别进行组内比较，均采用多个相关样本的Firedman非参数检验，组内两两比较采用q检验。4组患者组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1 SLIT治疗前后疗效比较

治疗前4组患者间的TNSS、TMS和体征评分差异均无统计学意义（P＞0.05），不同点刺级别患者在SLIT治疗3个月、6个月及12个月的TNSS、TMS及体征评分较治疗前均显著降低。差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1、表2、表3。

表1 AR患者SLIT治疗3个月、6个月、12个月的TNSS与治疗前比较

表3 AR患者SLIT治疗3个月、6个月、12个月的体征评分与治疗前比较

2 不同点刺级别患者SLIT疗效比较

由表3得知，治疗前4个组的体征评分存在差异（Z=8.075，P＜0.05）；TNSS、TMS；4个组间体征评分在治疗3个月（Z=0.934，P＞0.05）、6个月（Z=4.180，P＞0.05）、12个月（Z=0.971，P＞0.05）均无显著差异；4个组间TNSS在治疗前（Z=0.000，P＞0.05）、3个月（Z=5.684，P＞0.05）、6个月（Z=7.247，P＞0.05）、12个月（Z=5.294，P＞0.05），均无显著差异；4个组间TMS在治疗前（Z=2.588，P＞0.05）、3个月（Z=4.416，P＞0.05）、6个月（Z=1.990，P＞0.05）、12个月（Z=1.446，P＞0.05）均无显著差异。

3 不良反应

12例（10%）患者有不良反应，其中6例为用药1周后出现症状加重，但均与4周后好转；4例舌下麻木、瘙痒；1例腹泻；1例荨麻疹；均属于局部或全身轻度不良反应。

讨论

ASIT被认为是唯一可能改变过敏性疾病自然进程的对因疗法[9]，具有三级预防作用：预防鼻炎发展为哮喘；预防新的过敏原出现；预防过敏性疾病的恶化[10]。因其能显著改善AR的症状，提高患者生活质量并减少对症药物的使用，已经被提升为AR的一线治疗方法，而不以药物治疗失败为前提[1]。国内应用SLIT超过10年，已有不少临床研究观察了不同的因素是否对AR患者应用SLIT的疗效影响。崔珑等[11]、刘季萍等[12]就观察了粉尘螨滴剂治疗不同年龄AR患者的疗效并没有显著差异。变应原数量和种类不同，也不会影响SLIT的对粉尘螨导致的AR最终疗效[13，14]。

目前，有关起始症状严重程度相同而SPT级别不同的AR患者是否在起效时间和疗效存在差异的研究报道罕见。本研究中，严格以变应原相关性为入选标准，观察了不同SPT级别AR患者SLIT疗效，发现在治疗3个月时，4组患者的TNSS、TMS和体征评分较治疗前差异显著，这与陈志凌等[15]观察的起效时间一致。治疗3个月、6个月、12个月时，4个组之间的TNSS、TMS及体征评分并无显著差异。

SPT作为过敏性疾病体内检测的金标准，其不同的级别近代表的是皮肤对于过敏原反应的强度，而这种强度并不意味着疾病的严重程度。ASIT会使患者对吸入性变应原SPT的反应减弱，但这不用于评估免疫治疗的疗效[4]。SPT作为检测sIgE的体内方法，受到遗传因素、环境因素、精神因素影响，其单独的结果不能明确诊断和客观反映疾病的情况。

综上所述，粉尘螨SPT阳性，且与症状、病史一致的AR患者，SPT不同级别的SLIT均能取得显著疗效。各级别之间起效时间和疗效并无显著差异，即SPT粉尘螨阳性（+～++++）且与AR症状一致的患者进行粉尘螨滴剂SLIT均能取得显著疗效。

1 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组，变应性鼻炎诊断与治疗指南（2015年，天津），2016，51（1）：6-24.

2 CoxLS,LarenasLD,NolteH,etal.Sublingualimmunotherapy:a comprehensive review,J Allergy ClinImmunol,2006,117:1021-1035.

3 龚雪阳，程雷.变应性鼻炎的诊治现状与进展.中国中西医结合耳鼻咽喉科杂志，2015,23(3):161-165,207.

4 王向东,张罗.气传变应原皮肤点刺试验临床操作指南，中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2012,47(7):611-613.

5 刘燕,邢志敏,王旻.变应性鼻炎患者主客观指标相关性研究，中国免疫学杂志，2014，30（2）：252-254.

6 Bousquet J,Lockey RF,Malling HJ,et al.Allergen immunotherapy：therapeutic vaccines for allergic diseases，A WHO position paper,J allergy clinimmunol 1998,102(4):558-562.

7 Brozek JL,Bousquet J,Baena-Cagnani CE,et al.Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma（ARIA）guidelines：2010 revision.J Allergy ClinImmunol,2010,126（3）：466-476.

8 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编辑委员会鼻科组，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组．变应性鼻炎免疫治疗专家共识[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2011,46(13):967－980.

9 Marek Jutel,MD,LoanaAgache,MD,Sergio Bonini,MD,et al.International consensus on allergy immunotherapym,J Allergy ClinImmunol,2015,136(3):556-568.

10 Cardona V,Luengo O,Labrador M.Immunotherapy in allergic rhinitis and lower airway outcomes,Allergy,2017,72(1):35-42.

11 崔珑,王智楠,徐忠强,等.舌下特异性免疫治疗不同年龄组儿童变应性鼻炎的长期疗效及安全性观察.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志.2013,48(1):17-21.

12 刘季萍,胡晓勋,付书彩,等.粉尘螨滴剂治疗不同年龄变应性鼻炎患者的疗效评估.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2014,289(5):289-292.

13 陈伯亚,龙自铭,黄燕君,等.舌下含服粉尘螨滴剂治疗单一和多重过敏变应性鼻炎患者的临床疗效评估.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2013,48(7):549-554.

14 崔珑,夏忠芳,王智楠,等.标准化粉尘螨滴剂治疗单一和多重变应性鼻炎患儿的长期疗效评估.临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2015,29(12):1094-1097.

15 陈志凌,钱亚昇,刘素琴,等.舌下含服粉尘螨滴剂治疗儿童变应性鼻炎起效时间和疗效观察.中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2015,50(8):622-626.