缺氧诱导因子Hif-1在慢性感染中作用机制的研究进展

章盈婧， 黄 琴， 黄 可， 校振萌， 洪 飞， 万 璐， 刘 洁， 石春薇△

1华中科技大学同济医学院基础医学院病原生物学系，武汉 4300302华中科技大学同济医学院附属协和医院康复科，武汉 430022

综 述

缺氧诱导因子Hif-1在慢性感染中作用机制的研究进展

章盈婧1， 黄 琴2， 黄 可1， 校振萌1， 洪 飞1， 万 璐1， 刘 洁1， 石春薇1△

1华中科技大学同济医学院基础医学院病原生物学系，武汉 4300302华中科技大学同济医学院附属协和医院康复科，武汉 430022

Hif-1； 慢性感染； 细菌； 病毒； 寄生虫

缺氧诱导因子1(hypoxia induced factor 1，Hif-1)是介导细胞对缺氧微环境进行适应性反应的关键转录调控因子，在血管新生、能量代谢、细胞增殖、免疫应答、组织纤维化和修复等方面起重要作用。Hif-1是1992年Semenza等[1]在低氧处理肝癌细胞株Hep3B时发现的，第一个被证实的靶基因是人促红细胞生成素(human erythropoietin，EPO)，在细胞适应低氧环境和肿瘤发展的过程中，Hif-1扮演着重要的角色。作为低氧环境下发挥作用的代表分子，Hif-1在癌细胞中的表达显著增强，如人膀胱癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌[2]，在癌症细胞中参与多条信号通路，调控癌细胞增殖、转化、生存、衰老、迁移、入侵等，对于低氧含量和血供不足的微环境中癌细胞的生长和转移至关重要。

近来的多项研究表明，Hif-1在感染和炎症性疾病中也起着重要的作用[3]。Hif-1的活化在细菌、病毒、真菌和寄生虫感染的病理过程中较为普遍。关于Hif-1在各种生理和病理机制中作用的研究取得了较大进展，但Hif-1在慢性感染中的具体作用仍不清楚。我们将就Hif-1在细菌、病毒和寄生虫等慢性感染中的作用及其机制的相关研究进展进行综述。

1 Hif-1的分子结构和生物学功能

1.1 Hif-1的分子结构

Hif-1是一种在哺乳动物体内分布和作用十分广泛的核转录因子，能介导细胞适应缺氧微环境。Hif-1是由氧调节的α亚基和组成性表达的β亚基构成的异二聚体转录因子。其中，Hif-1β在生物体内持续表达，Hif-1的转录活性主要由细胞内Hif-1α的水平决定[4]。Hif-1α亚基是感受氧和介导生理性/病理性缺氧反应的关键因子，在常氧时，氧依赖的Hif-1脯氨酸羟化酶(PHD)可以羟化Hif-1α亚基中的特异性脯氨酰残基，羟化后的Hif-1α亚基被肿瘤抑制蛋白VHL(von Hippel-Lindau tumor suppressor protein，pVHL)识别和泛素化，并被蛋白酶迅速降解。在缺氧时，Hif-1α的羟化被抑制而保持稳定，并转移至细胞核，与Hif-1β和转录共刺激因子P300-CBP形成活化的转录复合物Hif-1，作用于相关靶基因，与靶基因启动子的缺氧反应元件(hypoxia response elements，HREs)结合，形成转录起始复合物，引起细胞的缺氧适应性反应[5-6]。

1.2 Hif-1的生物学功能

Hif-1作为低氧条件下最重要的调控因子，参与细胞多种缺氧反应，包括诱导血管新生和红细胞生成而促进摄氧、宿主细胞代谢方式由氧化磷酸化转为糖酵解从而减少氧耗等[7]。Hif-1调节血管新生(angiogenesis)和红细胞生成的作用主要由血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和人促红细胞生成素(human erythropoietin,EPO)的合成起主导作用，它们的编码基因vegf和epo启动子区域已被证实均含有HRE，是受Hif-1调控的靶基因[8-9]。此外，Hif-1在炎症相关的固有免疫应答中起重要作用。正常情况下，免疫细胞内Hif-1表达维持在较低水平。但是，在应对低氧或感染和炎症反应时，在病原微生物表面分子或宿主细胞因子作用下，Hif-1水平迅速升高，固有免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞对微生物的抵抗作用增强[10]。在组织纤维化进程中，慢性低氧环境越来越多地被认为是重要的决定性因素，Hif-1已被证实在一定程度上推动组织纤维化的发生和发展[11]。Hif-1在细胞代谢调节、组织修复和炎症反应等方面也起到重要作用。

值得注意的是，在某些病原体感染以及某些生理或病理条件下，宿主细胞内Hif-1α的羟化和降解受到抑制、分子保持稳定继而引起细胞代谢方式的改变，这一系列事件通常都发生于常氧微环境，这类宿主细胞多为增殖能力较为旺盛的细胞[12-14]。此外，Hif-1在不同病原体引起的感染性疾病的发病机制中，发挥的作用不尽相同，反映了病原体与宿主相互关系的复杂性和多样性。

2 Hif-1与细菌感染性疾病

Hif-1在固有免疫系统中对细菌感染的应答扮演着重要角色，其作用效果与病原体类型、免疫细胞靶点、微环境等因素有关。最早由Cramer等科学家在B型链球菌(group BStreptococcus，GBS)感染中发现，Hif-1α在生物体中的稳定表达对髓样细胞的浸润和激活必不可少，在巨噬细胞糖酵解和葡萄糖代谢的调节中也是必需的。Hif-1通路的活化加强了细胞杀灭微生物的能力[3，15]。在此之后的多项研究也表明Hif-1在髓样细胞应对细菌感染、清除病原体的过程中具有重要作用。

2.1 Hif-1在分枝杆菌感染中的作用

由结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis，M.tb)感染引发的肺结核(pulmonary tuberculosis，TB)是重要的世界性卫生问题，是传染病研究的前沿热点。多重耐药结核病流行率的上升急切需要新型的宿主靶向治疗来补充现有的抗生素疗法。结核病的发病机制与组织缺氧密切相关。在人体肺脏，结核肉芽肿形成于低氧环境中，研究显示，肉芽肿病灶局部的相对缺氧可导致结核分枝杆菌潜伏感染表型形成，并与结核菌对宿主免疫杀伤和药物杀菌的耐受有关[16-17]。低氧环境中免疫细胞的杀菌作用主要通过Hif-1α的稳定表达及Hif-1信号传导机制发挥作用，选择性敲除巨噬细胞Hif-1α的小鼠不能限制和清除分枝杆菌感染，肉芽肿在感染早期即出现坏死[18]。

Elks等[19]以海鱼分枝杆菌(Mycobacteriummarinum，Mm)感染斑马鱼胚胎建立了成熟的Mm分枝杆菌斑马鱼感染模型，通过控制Hif-1α信号通路研究宿主对分枝杆菌感染的抵抗能力。研究发现，Hif-1α信号机制的活化能提高感染早期中性粒细胞中活性氮(RNS)的水平，并能够减少幼鱼体内分枝杆菌感染负荷。在感染早期，中性粒细胞在Hif-1α活化后能吞噬Mm并提高iNOS水平，增强杀菌活性并显著降低荷菌量，有助于宿主抵抗早期的Mm感染。

另一项研究表明，结核分枝杆菌感染巨噬细胞引起IFN-γ表达增多时，Hif-1α蛋白水平同步提高，且Hif-1α表达增加对巨噬细胞抗感染功能至关重要。当巨噬细胞缺乏Hif-1α时，依赖IFN-γ的抗感染作用会出现缺陷，导致NO、PGE2、炎症反应因子和细胞因子等抗感染因子产生不足。RNA测序发现，在M.tb感染过程中，近一半与IFN-γ有关的转录反应需要Hif-1参与调节。IFN-γ活化的巨噬细胞在Hif-1调控下代谢方式转变为有氧糖酵解(aerobic glycolysis)，Hif-1和糖酵解之间的正反馈回路能增强IFN-γ介导的巨噬细胞活化并控制结核分枝杆菌感染[20]。

近年来，在探究生物能量学通路和免疫细胞特定功能之间的联系方面，研究取得了较大进展。在抗感染免疫应答中，宿主细胞固有免疫和适应性免疫细胞活化中伴随着氧化磷酸化到糖酵解的代谢方式的转变，这种代谢重构被称为Warburg效应。Warburg效应最早是德国生理学家Warburg在肿瘤细胞中发现的，指肿瘤细胞在有氧状况下仍然以糖酵解为主要的能量获取模式。近年来的研究发现，结核分枝杆菌感染形成的低氧微环境也可诱导宿主细胞发生Warburg效应以转变能量代谢模式，这种代谢重构可增强宿主细胞免疫杀伤作用，以此来抵抗M.tb的感染。大量研究表明，在Warburg效应中，Hif-1α表达增加，PHDs表达减少，Hif-1α蛋白能获得稳定而免受蛋白酶体降解，细胞内Hif-1α蛋白含量升高，进一步介导Warburg效应[21]。免疫细胞通过整合引起Hif-1α诱导和相关的Warburg效应级联的多种机制，成立协同分子信号通路，以放大对M.tb的免疫应答。在M.tb感染中，因炎症反应引起肉芽肿微环境中氧分压降低和三羧酸循环中间产物，如琥珀酸盐等的堆积，能使PHDs失去活性，从而稳定Hif-1α水平[22]。此外，NF-κB家族成员在巨噬细胞以及M.tb感染肺部肉芽肿组织中表达增加[22-23]，而NF-κB家族成员是调控Hif-1α基因表达的主要因子[24]。在活化的巨噬细胞和T淋巴细胞中，Hif-1诱导糖酵解酶以及葡萄糖摄取和乳酸输出的转运体产生[25-26]，这一机制在结核肉芽肿组织中也获得证实，即伴随着Hif-1α的mRNA和蛋白水平的增高，巨噬细胞和T淋巴细胞糖酵解关键酶的表达增加[22]。此外，研究表明Hif-1调控的宿主细胞Warburg效应和抗结核感染能力与丙酮酸激酶M2(PKM2)有关，PKM2协同增强Hif-1介导的Warburg效应和抗结核感染，提示Hif-1通过调节宿主细胞代谢而使宿主细胞进入抗结核感染状态。

2.2 Hif-1在肺炎克雷伯菌感染中的作用

肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)是引起如肺炎、尿路感染、菌血症、败血症等多种感染的革兰阴性杆菌。肺炎克雷伯菌耐药性正在日趋严重，已成为临床难以治疗的感染性病原体。Holden等[27]的研究发现，肺炎克雷伯菌在感染时通过分泌铁载体(Siderophores)，破坏宿主细胞的铁平衡，导致宿主对肺炎克雷伯菌的免疫应答发生改变，造成侵入组织损伤、系统播散，并威胁到宿主生存。铁载体直接影响宿主细胞诱导炎症反应因子的产生并帮助细菌播散，而Hif-1α信号机制在肺炎克雷伯菌感染中与铁载体的作用互相协同。研究发现，肺炎克雷伯菌分泌的铁载体能稳定生物体内Hif-1α水平，且细菌向脾脏播散的过程需要肺泡上皮细胞内Hif-1α的参与。肺炎克雷伯菌通过激活Hif-1α以促进铁载体依赖的细菌播散过程。虽然在大量研究中表明Hif-1调控宿主免疫杀菌能力的增强，发挥抗感染作用，但在肺炎克雷伯菌感染中Hif-1却表现出利于细菌感染扩散的相反作用，机制可能与细菌产生的铁载体对Hif-1α的影响有关。

3 Hif-1与寄生虫性感染性疾病

3.1 Hif-1在利什曼原虫感染中的作用

利什曼病是由感染利什曼原虫(Leishmania)的白蛉叮咬人类而引发的一种慢性感染性疾病，临床上分为皮肤型、内脏型和黏膜型。皮肤损害和内脏感染都伴有强烈的炎症反应、微循环的破坏和组织裂解，其中，细胞代谢需求的增加和组织血管化的提高都标志着低氧微环境的产生[28-29]。体外实验表明，人和大鼠的单核巨噬细胞与树突状细胞在感染亚马逊利什曼原虫(Leishmaniaamazonensis)和杜氏利什曼原虫(Leishmaniadonovani，L.donovani)前鞭毛体之后，细胞内Hif-1α降解都受到阻遏，Hif-1α合成和表达获得稳定[30-31]。

研究发现，杜氏利什曼原虫感染引起的炎症应答主要由转录因子IRF-5介导[32]，IRF-5与多种关键促炎因子，如IL-6和TNF的编码基因的激活有关。Hammami等[33]在研究中指出，在L.donovani的感染中，IRF-5介导的炎症反应能限制CD8+T细胞的增殖，这种效应由树突状细胞(dendritic cells，DCs)中上调的Hif-1α介导。DCs中Hif-1α表达减少时，大鼠体内CD8+T细胞的增殖会显著提高；此外，大鼠脾脏中的寄生虫数量会显著降低。这一研究提示，L.donovani感染能诱导脾脏中CD11c+DCs内IRF-5依赖的Hif-1α表达，Hif-1α表达将削弱DCs的抗原提呈等功能、限制CD8+T细胞增殖，CD8+T细胞向抗原特异性效应T细胞分化受阻，而更多被诱导为记忆前体效应细胞，不能有效发挥抗感染作用[33]。因此，在杜氏利什曼原虫感染中，宿主细胞Hif-1的活化有利于L.donovani在宿主体内生存和繁殖。

3.2 Hif-1在弓形虫感染中的作用

刚地弓形虫(Toxoplasmagondii，T.gondii)在宿主细胞中的存活也需要Hif-1α，当缺乏Hif-1α时，T.gondii的繁殖和细胞器的维护都受到损害[34]。T.gondii感染时可通过抑制Ⅰ型激活素样受体激酶受体辅氨酰羟化通路(type Ⅰ activin-like receptor kinase receptor signaling)，以增加Hif-1α的稳定性[35]。Menendez等[36]在研究中发现，T.gondii依赖Hif-1促进宿主细胞己糖激酶2(Hexokinase 2，HK2)的转录和表达，增加宿主细胞中的糖酵解通量，表明寄生虫感染可通过Hif-1/HK2重新编码宿主细胞的代谢而产生有利于寄生虫在生理氧水平繁殖的环境，Hif-1/HK2可作为抗胞内病原体感染治疗的新靶点。

3.3 Hif-1在血吸虫感染中的作用

血吸虫病(Schistosomiasis)是一种慢性寄生虫病，同时也是很多热带和亚热带地区的一项世界性重大公共卫生问题。雌雄成虫在肠系膜静脉内定居并产生虫卵，虫卵陷入肝脏的微血管系统中会引起强烈的肉芽肿反应，进而可能导致宿主的组织纤维化[37]。在肝脏、脾、肺等被感染组织中，炎症细胞渗透在虫卵周围，细胞包绕着肉芽肿，形成低氧微环境，在虫卵周围的炎症细胞和肉芽肿周围的肝细胞中可以检测到Hif-1α表达水平增高，以及Hif-1靶向调控的血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表达增多[38]。在日本血吸虫感染小鼠肝纤维化组织中也检测到Hif-1α和VEGF表达增多[39-40]，提示Hif-1和血管新生可能是血吸虫感染肉芽肿发展的参与或影响因素[41-42]。

4 Hif-1与病毒性感染性疾病

4.1 Hif-1在KSHV感染中的作用

卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma，KS)是内皮细胞或内皮前体细胞感染卡波西肉瘤相关性人疱疹病毒或人疱疹病毒8型(KS-associated human herpesvirus/human herpesvirus-8,KSHV/HHV-8)引起的肿瘤，分为经典型、HIV相关型、地方病型和医源型[43]。经典型KS病灶组织学上表现为裂缝样血管和不成熟血管的增生，伴随红细胞外渗和组织液渗漏导致的水肿，是KSHV感染后梭形肿瘤细胞血管新生和炎性细胞因子形成的结果[44]。这些分泌的因子通过旁分泌瘤形成的机制对KS病灶的发展和维持是必需的[44-45]。

有研究表明，缺氧诱导因子参与调控KS的异常新生血管形成和旁分泌机制，内皮细胞感染KSHV上调Hif-1和Hif-2的α亚基的表达，导致常氧条件下Hif-1和Hif-2转录活性增加[46-48]。LANA1、vIRF3和vGPCR等KSHV蛋白，能上调细胞中Hif-1的表达，导致Hif-1靶向调控的血管生成因子和细胞因子如VEGF、PDGF、TGF-α、TGF-β、ANGPT2和ANGPTL4水平升高[46，49]。这些因子在内皮细胞中结合各自受体，通过激活mTOR(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路上调Hif-1表达来放大Hif-1信号[46]。通过这些自分泌和旁分泌机制，Hif-1介导的血管生成效应有助于KS肿瘤生长。

Hif-1还可以通过上调促进乳酸产生增加和线粒体氧化磷酸化减少的代谢效应器的转录，促进有氧糖酵解，这是肿瘤细胞获得ATP和生物合成中间产物以维持生长的代谢途径(Warburg效应)[50-51]。丙酮酸激酶2(pyruvate kinase 2，PKM2)是Hif-1代谢的效应器，在Ma等[52]的研究中发现，PKM2在内皮细胞感染KSHV后上调，以维持有氧糖酵解。PKM2作为Hif-1的共激活剂，能提高Hif-1下游信号分子如血管生成因子VEGF的水平，从而调控KS血管生成表型。抑制PKM2表达能阻止内皮细胞的迁移与分化及KSHV感染细胞血管再生的潜能。PKM2与Hif-1存在相互作用，PKM2受到Hif-1的转录调节，继而以反馈机制结合和增加Hif-1活性，反式激活Hif-1调控的靶基因[53]。KSHV感染导致Hif-1和PKM2表达增加，促进Warburg效应，引发KS的血管生成异常[52]。

4.2 Hif-1在HBV感染中的作用

乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)能诱导急性和慢性肝炎，与肝细胞癌的发生密切相关。在HBV基因编码的4种蛋白中，HBx(Hepatitis B viral X protein)与肝癌发生关系最密切。HBx诱导的恶性转化与细胞的异常增殖有关，需要大量的额外氧耗量产生的ATP和近端细胞产生的能量，需Hif-1等低氧应答分子在此环境下介导。HBx可通过不同机制特异性诱导Hif-1α基因的表达。HBx可直接与Hif-1α的nHLH/PAS结构域结合，阻止pVHL与Hif-1α结合以及Hif-1α蛋白的降解，进一步表达与肿瘤转移相关的增殖、分化、细胞粘附和血管再生的分子[54]。HBx在肝癌组织中会发生变异，其C末端区变异与Hif-1α表达相关，且HBx C末端区不同区域的变异对Hif-1α的作用也不同[55]。HBx C 末端区第119-140位氨基酸区域的变异对Hif-1α的稳定和反式激活非常重要，K130M/V131I点突变能增强Hif-1α功能，而该区域如发生截断将减弱Hif-1α的功能[56]。

4.3 Hif-1在牛痘病毒感染中的作用

牛痘病毒(Vaccinia virus，VACV)是痘病毒科(Poxviridae)正痘病毒属(Orthopoxvirus)的原型成员，也是用于根治天花的活病毒疫苗。VACV是编码近200个基因的大型双链DNA病毒[57]，在细胞质中进行复制，并且能重新编码细胞的生化过程以有助于复制。VACV编码的蛋白能抑制细胞内基因的转录和翻译，抑制固有免疫应答，并利用宿主细胞微管和肌动蛋白运输体系辅助病毒入侵和播散，破坏细胞原有的代谢过程使之更利于病毒的生存。牛痘病毒蛋白C16(VACV protein C16)是一个细胞毒性因子，它可以在常氧条件下结合细胞氧传感器PHD2(prolylhydroxylase domain-containing protein 2)，从而阻止Hif-1α的羟基化和降解[58]，有助于Hif-1α蛋白的稳定。Mazzon等[59]应用核磁共振和液相色谱法，通过比较感染WT VACV(WT株)和缺乏C16L基因(vΔC16)的衍生病毒的细胞，发现VACV感染引起核苷酸、葡萄糖中间产物和谷氨酰胺代谢的增加，感染WT VACV的细胞与vΔC16相比谷氨酰胺代谢增强，表明C16蛋白有利于谷氨酰胺代谢的增强。实验发现，C16在VACV感染中能重新转换宿主细胞能量代谢方式，增加谷氨酰胺的利用，从而增加病毒复制时所需的代谢前体物质的合成。虽然在VACA感染中Hif-1α稳定与谷氨酰胺利用增加有关，但这种现象不同于Warburg效应中糖酵解的利用，正如最近一些研究指出，除调节氧化磷酸化到糖酵解代谢模式的转换外，Hif-1α可能参与更多更复杂的代谢机制，如促进谷氨酰胺代谢模式[60-61]。

4.4 Hif-1在其他病毒感染中的作用

Wakisaka等[62]报道称，Hif-1的表达在感染EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)的KH-1、KH-2等Ⅱ型和KR-4等Ⅲ型EBV潜伏感染细胞系中增高，这些细胞系中均表达EBV关键致癌因子LMP1(EBV latent membraneprotein 1，LMP1)。LMP1能诱导Hif-1与HRE结合以上调Hif-1调控基因如vegf启动子的转录活性，并与其他侵袭性因子和血管生成因子共同介导EBV的致癌作用。

在其他病毒如疱疹性口炎病毒(Vesicularstomatitisvirus，VSV)、呼吸道合胞病毒(respiratorysyncytialvirus，RSV)的研究中也发现有Hif-1的参与。Hwang等[63]报道，Hif-1活性的提高能增强IFN-β和其他抗病毒作用的元件，显著增强VSV感染的胞内应答，提高细胞对VSV的抵抗力。Haeberle等[64]运用免疫组化的方法观察感染了RSV的肺泡上皮细胞，发现RSV感染阳性的细胞内Hif-1α表达增加，表明RSV感染伴随着Hif-1α的活化，Hif-1调控的基因如vegf、cd73、fn-1、cox-2也相应被诱导，与RSV感染的临床表现如VEGF增多和气道水肿相关。

5 结语

综上所述，在细菌、病毒还有寄生虫等病原体的感染过程中，多伴随着Hif-1的活化，且Hif-1扮演着重要的角色，是研究宿主与病原体相互关系的重要切入点。Hif-1诱导免疫细胞的增殖、分化、迁移与转化，促进血管新生，产生各种炎症反应因子，将宿主细胞代谢方式由氧化磷酸化向糖酵解转变。Hif-1调控的结果可表现为宿主细胞对病原体的抵抗能力增强，但在某些病原体如肺炎克雷伯菌感染时，Hif-1的调控有利于细菌在宿主体内的生存和扩散。在寄生虫感染以及病原体感染相关的肿瘤发生发展过程中，Hif-1信号机制的作用则更复杂。此外，相关研究表明Hif-1在自身免疫病如类风湿性关节炎(RA)、炎症性肠病(IBD)、银屑病、系统性硬化病(SSc)和多发性硬化症(MS)的发病机制中也有相关作用。我们对Hif-1在感染时发生作用的分子机制探究得依旧不够充分，随着研究的不断进展，新的靶点和方法将会不断提出，并用于某些慢性感染的治疗。

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(2017-01-15 收稿)

*国家自然科学基金资助项目(No.81470855)；华中科技大学大学生创新创业训练计划资助项目(No.2016-0118540283)；湖北省自然科学基金青年项目(No.2015CFB376)

R363.21

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.02.024

章盈婧，女，1995年生，本科在读，E-mail：zhangyingjing0520@163.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：chunweishi@hust.edu.cn