高尿酸血症动物模型研究述评

刘李玟韬 ，杨 洁 ，陈秉朴 *

（1.右江民族医学院，广西 百色 533000；2.右江民族医学院附属医院，广西 百色 533000）

高尿酸血症动物模型研究述评

刘李玟韬1，杨 洁2，陈秉朴1*

（1.右江民族医学院，广西 百色 533000；2.右江民族医学院附属医院，广西 百色 533000）

高尿酸血症动物模型是研究高尿酸血症发病机制和药物治疗的关键。该文简述高尿酸血症的造模基本原理、动物模型的选择、给药方式，并对各种模型的造模方法及特点进行了概括和比较,以期为该类研究提供参考。

高尿酸血症;动物模型;造模方法；述评

尿酸（uricemia，UA）是嘌呤衍生物,瑞典药剂师Scheele于1776年在膀胱结石中发现[1]。高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)指因UA产生过多或肾排出减少导致血UA超出正常范围的病态改变，中国发病率13%～25%[2]。HUA模型是研究HUA病理变化和治疗药物及探讨药物作用机制不可或缺的重要环节。本文兹就HUA动物模型的研究做一分析，以期为同类研究提供参考。

1 尿酸的形成

UA是嘌呤代谢的中间产物，主要由次黄嘌呤(hypoxanthine，HX)和黄嘌呤（xanthine）在黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XOD)催化下生成。嘌呤主要在肝内合成，非嘌呤基前体物质氨基酸、CO2、磷酸核糖、三磷酸腺苷（ATP）可形成磷酸核糖焦磷酸（phosphoribosyl pyrophosphate，PRPP），在谷氨酰胺作用下形成氨基磷酸核糖。在甘氨酸及磷酸核糖酰胺转换酶 （PRPPAT）催化下形成次黄嘌呤核苷酸（IMP），而后转换成腺嘌呤核苷酸（AMP）或鸟嘌呤核苷酸（GNP），最终生成尿酸。脑和骨骼等组织内游离的嘌呤和嘌呤核苷也合成嘌呤核苷酸，参与嘌呤代谢。UA2/3经肾排出，1/3通过粪便和汗液排出。血UA水平取决于肾小管功能完整性和肾小管上皮细胞中UA转运体的表达[3]。尿酸盐阴离子转运体1(urateanionexchanger1，URAT1)和有机阴离子转运体4（organic anion transporter4，OAT4)是尿酸重吸收的转运体，排出转运体有OAT1、OAT3、葡萄糖转运体9(glucosetransporter9，GLUT9)、ATP 结合半转运蛋白ABCG2、钠依赖的磷酸转运蛋白（NPT）等。转运体表达受遗传、饮食、环境等影响和基因调控，基因表达异常可引起转运体异常，使肾排出减少，导致HUA[4]。Enomoto等[5]最早从人肾中克隆出URAR1基因，它由SLC22A12基因编码，SLC22A12基因的多态性是HUA发病的重要危险因素[6]。

2 动物的选择

灵长动物与人有相似的尿酸代谢途径，是理想的造模动物，但价格昂贵而失去实验优势。故常用造模动物是禽类、啮齿类。

2.1 禽类动物

日本小宫山氏[7]最早发现埃及Fayoumi品系鸡频繁发生HUA和痛风，将鸡作为先天痛风模型。禽类常用海兰褐蛋公雏、迪法克品系鹌鹑、罗曼蛋鸡、岭南黄鸡，这类动物和人一样缺乏尿酸酶（urate oxidase，UAO），嘌呤代谢与尿酸形成途径相似，但种属与人类相差较远，普通实验室饲养和指标测定困难，因此限制了应用。

2.2 啮齿类动物

鼠类主要是Sprague-Dawley大鼠（SD大鼠）、Wistar大鼠、C57BL/6小鼠、昆明种小鼠、ICR小鼠等，但鼠体内的尿酸酶能使尿酸分解，导致模型不稳定和血UA值检测时可存在时效性[8]。不同品系及性别的鼠生理病理有差异，也影响造模效果。金沈锐等[9]报道，♀♂小鼠及同性动物间血UA值差异较大，♀鼠个体间血UA值波动较大，建议选用♂鼠。刘晓燕等[10]发现ICR、C57BL/6J小鼠模型敏感度低。

3 常用的高尿酸血症模型

HUA动物模型的复制主要是干扰嘌呤和尿酸代谢。

3.1 直接补充尿酸模型

尿酸酶（UAO）需要一定时间才能将血UA转化为尿囊素排出，故腹腔注射UA或UA灌胃,可使血UA升高，但停用造模剂后下降，模型不稳定，增大剂量可导致动物死亡。Stavric等[11]报道，对狗、家兔、大鼠补充UA，不能形成持续稳定的HUA。李振坤等[12]报道，小鼠每天腹腔注射UA 300 mg/kg及400 mg/kg，造模第 1、3、7、14 天升高，但 400 mg/kg时死亡率高。

3.2 增加尿酸前体物质模型

对动物饲喂或注射UA前体物质黄嘌呤、次黄嘌呤、酵母、沙丁鱼、果糖、肌苷等，可促进尿酸产生，获得HUA模型。陶兆燕等[13]报道，100 d龄罗曼蛋鸡在产蛋日龄前喂高蛋白、高钙饲料，限制进水量，造模第7、14、21天粪便UA显著升高，第21天血UA显著升高。林志健等[14]报道，高嘌呤饲料使鹌鹑及大鼠UA持续升高，高果糖饲料造模第14、21、35天大鼠血清UA显著升高。王雨等[15]报道,SD大鼠以10%果糖饮水灌胃造模,第20～40天血UA显著升高。黄胜男等[16]报道,每天对38 d龄雄性迪法克鹌鹑给予高嘌呤饲料（普通饲料拌入酵母干粉15 g/kg）,第7、14、21、28 天 UA 显著升高。赵振升等[17]报道，海兰褐蛋公雏饲料在25%和30%蛋白水平时血UA不同程度升高，血UA值与饲料中蛋白含量呈正相关，饲喂时间越久血UA值越高。但周道远等[18]报道，大鼠给予10%酵母粉饲料，难达到HUA状态。李丽玉等[19]报道，10%果糖水持续喂养大鼠，血清UA第7～58天间断升高，第14、51天血UA与空白组无明显差异。

3.3 抑制尿酸排泄模型

临床发现乙胺丁醇和降脂药烟酸有抑制肾脏清除UA的副作用,导致HUA,甚至诱发痛风[20]。腺嘌呤在动物体内转化成的二羟基腺嘌呤对肾功能造成损伤，影响尿酸排泄。熊湘明等[21]对大鼠分别以腺嘌呤50 mg/kg＋乙胺丁醇 250 mg/kg、腺嘌呤 100 mg/kg＋乙胺丁醇250 mg/kg、腺嘌呤200 mg/kg＋乙胺丁醇250 mg/kg灌胃，低剂量时血UA升高不明显，高剂量时血UA升高较大而肾损害较严重。李永新等[22]对Wistar大鼠以腺嘌呤(300 mg/kg)灌胃，1周后血UA升高9.7%。卢忠英等[23]对SD大鼠以腺嘌呤200 mg/kg灌胃，连续3周后UA显著升高。杨桂梅等［24］报道，不同剂量腺嘌呤连续灌胃，第10、20天大鼠血UA显著增高，但第20天大鼠肾损害严重。

3.4 抑制尿酸分解模型

Fridovich[25]报道，氧嗪酸钾是UAO抑制剂。牛艳芬等［26］报道，大鼠连续灌胃2.5 g/kg氧嗪酸钾5周，HUA可维持5周。陈露滢等［27］对SD大鼠每日以氧嗪酸钾1.5 g/kg灌胃15 d造成UA升高。安海文等[28]等以氧嗪酸钾混悬液按400 mg/kg一次性腹腔注射制备小鼠HUA模型。周道远等[18]报道，5%氧嗪酸钾制备的大鼠模型血UA水平升高明显，但因UAO抑制剂的代谢，抑制剂作用随时间延长而降低，常导致模型不稳定。曾友长等[29]报道，以腹腔注射氧嗪酸钾300 mg/kg制备雄性KM小鼠HUA模型。但Nakagawat等[30]报道，氧嗪酸钾诱导的动物体内血UA水平在一日内并不稳定，可能夸大造模大鼠与对照大鼠血UA水平的差异。

3.5 联合模型

董静等[31]报道，雄性昆明小鼠以酵母膏 15 g/（kg·d）十乙胺丁醇 0.125 g/（kg·d）灌胃 3 周，可建立相对持久稳定的HUA模型。Batool等[32]报道，单用含60%果糖饲料饲喂大鼠10周，血UA升高37%;单用氧嗪酸钾造模，大鼠血UA升高45%;联合使用果糖与氧嗪酸钾，血UA升高55%。王莉等［33］报道，连续4周饲喂10%酵母饲料和饲喂10%酵母饲料联合每日腹腔注射100 mg/kg氧嗪酸钾可获得大鼠长期HUA模型，但后者大鼠体内抗氧化活力较前者稍低。马丽等[34]以高脂饲养鹌鹑30 d后再连续7 d腺嘌呤灌胃，22 d后血UA明显升高。邢儒伶等［35］以酵母干粉饲喂+腺嘌呤（100 mg/kg）连续灌胃5周，第7天血UA 500 mol/L，但第26 d血肌酐达慢性肾衰水平；腺嘌呤剂量增加到250 mg/kg或300 mg/kg，第24天大鼠全部死亡。闫云霞等[36]对雄性KM小鼠以氧嗪酸钾（10 mg/mL）200 mg/kg和黄嘌呤 （5 mg/mL）100 mg/kg灌胃，血清UA明显升高。刘畅[37]、王淳[38]等对8周龄雄性SD大鼠以酵母膏 10 g/(kg·d)＋腺嘌呤 100 mg/(kg·d)连续灌胃 14 d制备HUA模型。别凤仪等[39]报道，对雄性Wistar大鼠给予酵母联合高果糖饮食，大鼠SUA在第2～8周末保持较高水平，酵母联合氧嗪酸钾第8 w末SUA仍显著升高。杨旭娟等[40]报道，小鼠腹腔注射200 mg/kg肌苷联合皮下注射200 mg/kg氧嗪酸钾在1.5 h时能形成较稳定的急性HUA模型。周翔等[41]等对雄性SD大鼠灌胃HX（30 g/L）2 mL/kg每日1次，第2日给予氧嗪酸钾（200 mg/kg体积为1mL/kg）腹腔注射每隔48 h腹腔注射1次，连续7 d可制备HUA模型。胡向阳等[42]报道,对4周龄SPF级Wistar雄性大鼠给予10%酵母饲料，每天按100 mg/kg于20:00灌胃给予腺嘌呤（4 g/L）悬浊液，9：00与 19:00腹部皮下注射氧嗪酸钾乳悬液100 mg/kg，连续14 d，大鼠血UA、尿UA显著升高。

3.6 基因敲除模型

酶缺陷是UA生成增多的重要原因，Wu等[43]最早通过剔除破坏小鼠尿酸氧化酶基因，再基因重组，获得尿酸酶缺乏的突变小鼠，小鼠出现HUA和痛风症状，但小鼠约1/2以上在4周龄前死亡。房冬冬等[44]报道，以TALEN靶向基因修饰技术将C57BL/6J小鼠尿酸氧化酶基因敲除，建立了自发性HUA模型，但Uox-/-小鼠出生率约15.8%，死亡率较高；Uox+/-小鼠出生率约53.3%，死亡率4.45%。Uox+/-小鼠高酵母饲养+氧嗪酸钾溶液腹腔注射造模后血UA升高明显高于野生型小鼠模型。

3.7 模型检测

HUA模型成功的标准是血UA、尿UA增高，但高尿酸可致代谢紊乱，损害肾脏，故应进行血脂、肌酐、尿素氮等检测和内脏尤其是肾脏的病理检查,及参与嘌呤及尿酸代谢的酶活性、尿酸转运体表达等检测。杨会军等[45]报道,SD大鼠造模后第14天血清UA、肌酐、尿素氮升高明显，肾脏体积增大、包膜泛白、表面可见少量散布白色点状物、皮质变薄，髓质和锥体内可见少量白色丝状物。吴生元等[46]报道，模型大鼠有大量尿酸盐结晶阻塞肾小球毛细血管腔，致肾小球正常结构消失，肾小管腔扩大，部分轻度萎缩，肾近曲小管腔、间质部分及血管有较多棕褐色尿酸盐结晶沉积，和大量炎性细胞浸润，肾脏OAT3蛋白表达水平有所降低。田腾跃等[47]报道，小鼠造模后血清中UA、尿素、肌酐含量均明显升高。迪丽达尔·希力甫等[48]发现酵母膏与氧氢酸钾联合造模后，极低密度脂蛋白、不饱和脂肪酸、丙酮降低，导致脂代谢、氨基酸代谢紊乱。赵振升等[17]报道，海兰褐蛋公雏模型心肝脾及肠系膜表面有石灰样尿酸盐沉积，肾脏体积显著肿大，表面白色与红色相间，呈现典型花斑肾病变。杨桂梅等[24]报道，大鼠模型肾脏表面布满灰黄色颗粒，光镜和电镜下观察到肾组织中大量的二羟基腺嘌呤结晶沉积，部分肾小管完全破坏并有炎性细胞浸润，局部纤维组织的增生肾损害严重，肾损害早于血尿酸增高。别凤仪等[39]发现造模后大鼠血清和肝匀浆中XOD活性、血清腺苷脱氨酶（ADA）活力显著高于空白对照组，肾脏OAT1水平明显下降，尿酸盐转运体（RST）水平明显升高，第8周大鼠肾小管管腔间质偶见结晶物沉积，无明显纤维化，肾小管、肾小球组织结构无明显异常。李振坤等[15]报道，腹腔注射尿酸小鼠模型的GLUT9的基因表达上调，URAT1、OAT10的基因表达无显著变化。刘畅等[37]发现SD大鼠HUA模型血清UA、ET-1、TXB2含量显著升高,NO、6-keto-PGF1α含量显著降低，主动脉血管内皮形态发生异常改变。王淳等[38]报道，SD大鼠HUA模型血清UA、ET-1含量升高,NO含量降低，肾组织ET-1mRNA表达水平显著升高。黄胜男等[16]报道，鹌鹑造模第 7、14、21、28 天时 UA 显著升高，鸟嘌呤脱氨酶（GDA）活性有增高趋势（P＞0.05），第 7、14 天时 5’-核苷酸酶、腺苷脱氨酶（ADA）活性明显升高，第 21、28 天有升高趋势（P＞0.05）；第 21、28天嘌呤核苷磷酸化酶 （pufine nucleoside phosphorylase，PNP）活性明显升高，第 7、14、21，28 天与正常组比较，差异无统计学意义；第7天黄嘌呤氧化酶性明显升高，其余时间点有升高趋势（P＞0.05）。曾友长等[29]报道，模型小鼠外周血mOAT1相对表达水平明显高于对照组。郑媛等[49]报道，大鼠腺嘌呤和酵母膏灌胃造模后血清UA、BUN、Scr水平升高，肾脏损伤明显，肾组织 IL-1β、TNF-α、TGF-β1 含量显著升高。

4 问题与展望

4.1 选择适宜模型动物

鼠是常用的HUA建模动物，但鼠体内客观存在的UA酶可分解尿酸，随着时间延长，UA被逐渐分解排泄，必然导致模型不稳定和实验结果与人高尿酸血症有明显差异，不利于长时间观察HUA病理生理变化和药物治疗作用及机制。最理想的模型动物是缺乏UA酶的禽类动物和人源化动物。人源化动物可采用Red/ET重组打靶技术，或通过转录激活因子样效应物核酸酶技术及回文重复序列集关联蛋白系统，使尿酸氧化酶基因剔除或失活。对于剔除基因后的免疫排斥，可通过移植免疫细胞，使免疫功能重建。

4.2 造模剂和给药方法

直接使用尿酸造模，与人原发性HUA原因及发病机制大相径庭，不能探讨HUA发病机制，失去使用价值。增加UA前体物质，虽可获得HUA模型，但人内源性嘌呤产生过多导致的HUA仅10%～15%。原发性HUA的另一重要原因是次黄嘌呤-鸟嘌呤核苷酸转移酶（HGPRT）缺乏或活性减弱及PRPP活性增高，嘌呤代谢受酶的反馈调节，外源性嘌呤过多可通过负反馈机制抑制PRPPS活性，HGPRT活性增高。抑制尿酸酶活性法虽可消除动物与人类在代谢上的某些差异，但人HUA以肾排泄减少型为主，大多数原发性HUA是血尿酸增高，肾对UA清除不增加，但动物肾排泄尿酸能力很强，在血尿酸升高的同时，尿中排出尿酸也升高。外源性抑制随着药物分解排泄，模型血UA不能维持较长时间的稳定性，必须连续给药。抑制尿酸排泄法可增加体内尿酸蓄积，但药物损害肝肾功能。人HUA病因和发病机制复杂，单一药物造模不能全面反映HUA发病机制，故应联合造模。

人HUA发病存在时间过程，一次给药时高血UA最长只能维持数十小时，与人HUA发病机制不同，不利于观察HUA发病机制和病理生理变化。连续、多次给药虽可弥补一次性给药的不足，血UA可维持较长时间，但存在明显不足。连续、多次饲喂法，动物可自由摄取含有造模剂的水或饲料，随着机体机能损害逐渐加重，动物摄入量逐渐减少，造成药物浪费和动物之间造模剂摄入量不均，血UA变化不一致。连续、多次灌胃和注射法虽给药均匀，但有些物质不溶于生理盐水，且间断性灌胃、注射常因药物浓度有时效差异性变化，导致血UA水平在不同时间内不同，同时需连续多次观察动物健康状况，增加了工作量，且易导致诱导剂药量过大，使动物死亡。同时，啮齿类动物存在尿酸酶，长时间血UA升高可反馈性地引起尿酸酶表达增多和活性升高，给药一段时间后血尿酸不升反降，影响模型效果。因此，从给药方法上分析，也应选择人源化动物模型。

4.3 肾损害

对于肾损害，单一造模药物较联合用药轻，短期使用较长时间使用损害轻。UA介导的氧化应激可致肾损害，肾损害与血UA水平呈正相关，尤其是长时间和大剂量使用乙胺丁醇、烟酸、腺嘌呤，模型血UA水平显著升高时肾损害明显。肾损害有属于造模药物副反应者，也有属于高尿酸血症的并发症。人尿酸性肾损害是慢性损害，实验即使长达2月，与人HUA肾损害比较，仍是亚急性HUA。

4.4 展望

HUA发病率不断增加，深入开展HUA动物模型研究，统一造模方法、模型评价标准，建立稳定的接近人类发病机制的动物模型是今后研究的主要方向。可以认为，实验动物应选择缺乏UA酶的禽类动物或人源化动物，根据实验目的选择相应造模剂，以低剂量UA前体物质和UA排泄抑制剂联合连续造模为佳。

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[47]田腾跃,包永睿,孟宪生,等.基于生化指标的小鼠高尿酸血症模型考察[J].亚太传统医药，2015,11（18）：3-5.

[48]迪丽达尔·希力甫,赵 龙,张向阳.高尿酸血症大鼠模型血清代谢组学研究[J].科技导报,2015,33（16）:77-80.

[49]郑 媛，王 淳，李 伟，等.复方痛风康对高尿酸血症模型大鼠肾功能的保护作用及影响 IL-1β、TNF-α、TGF-β1 的研究[J].中国中西医结合肾病杂志，2015，16（7）：575-578，659.

A Review of Animal Studies on Hyperuricemia

LIU Liwentao1,YANG Jie2,CHEN Bingpu1*
（1.Youjiang Medical University For Nadionalities,Baise,Guangxi 53300,China； 2.Affiliated Hospital of Youjiang Medical University For Nationalities,Baise,Guangxi 53300,China）

Hyperuricemia animal model is the key to study the pathogenesis and drug treatment of hyperuricemia.This paper introduces the basic principle of hyperuricemia model,animal model,drug delivery,and the analysis model of various models,the preparation methods and characteristics of hyperuricemia animal model are summarized and compared,to provide a reference for the study.

hyperuricemia;animal model;modelling method； review

R-332；R259

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.12.031

本文引用：刘李玟韬，杨 洁，陈秉朴.高尿酸血症动物模型研究述评[J].湖南中医药大学学报，2017，37（12）：1431-1436.

2017-09-08

广西高校科学技术研究项目（ZD2014105）。

刘李玟韬，男，在读博士研究生，研究方向：解剖与组织胚胎学:分子人类学。

* 陈秉朴，男，教授，E-mail:715042882@qq.com。

（本文编辑 李 杰）