危重症手足口病患儿脑损伤机制研究

张定芬　陈草明　林文朝

【摘要】 目的：危重症手足口病对患儿脑组织损伤机制的研究。方法：选取2009年2月-2015年12月本院接收的40例重症手足口病（HFMD）患儿为研究组，选择同时期来本院体检手足口病没有神经系统症状40例为对照组，对两组基本指标状况以及脑脊液常规生化定量进行检测并比较。结果：研究组出现皮疹17例、发烧37例、血常规异常26例、外周血管炎细胞浸润异常28例、以及肺水肿例数21例，均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。研究组脑脊液常规生化定量值中，白细胞数（76.28±3.71）×106/L、多核细胞数比例（1.53±0.33）%、蛋白质（0.95±0.23）g/L、以及葡萄糖量（4.59±0.12）mmol/L，均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：危重症HFMD致使脑脊液各个指标生化定量异常，外周血管附带大量炎性细胞，可对脑组织造成损伤。

【关键词】 危重症手足口病； 小兒脑损伤； 机制研究

【Abstract】 Objective：To study the mechanism of brain severe injury in children with hand-foot-mouth disease.Method：40 cases of severe hand-foot-mouth disease（HFMD）in our hospital from February 2009 to December 2015 were selected as the study group，at the same time another 40 cases without brain impair to take physical examination were selected as control group，the basic indicators and routine biochemical quantitative examination of two groups were compared.Result：In the study group，17 cases with skin rash，37 cases with fever，26 cases were abnormal in blood routine examination，28 cases were peripheral vasculitis with abnormal cell infiltration，and 21 cases with pulmonary edema，they were all higher than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The values of cerebrospinal fluid routine biochemical quantitative in study group，white blood cells were （76.28±3.71）×106/L，the ratio of multinucleated cells was （1.53±0.33）%，the level of protein was （0.95±0.23） g/L and the level of glucose was （4.59±0.12） mmol/L，all those were higher than the control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Severe HFMD can cause abnormal of various biochemical indicators of cerebrospinal fluid，lead peripheral blood vessels attached with a large number of inflammatory cells，it can cause damage to the brain tissue.

【Key words】 Severe hand-foot-mouth disease； Children with brain impair； Mechanism study

First-authors address：Zhanjiang Peoples Central Hospital，Zhanjiang 524037，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.01.006

手足口病（Hand-foot-mouth disease，HFMD），是肠道病毒引起的传染性疾病，其传染性极强，可在短时间内引发大范围传染，其中5岁以下儿童为多发症年龄范围[1]。主要临床症状为：手、足、口腔部位多见疱疹和斑状丘疹，患儿早期症状轻微，重症患儿极易引起脑损伤、心肌炎、肠炎以及肺炎，严重危害患儿生命健康[2]。近年来，手足口病爆发范围越来越广，其中由新肠道病毒引发的重症手足口病病症最为严重，死亡率也越来越高，并且HFMD的发病机制众说纷纭，目前尚无关于脑组织系统损伤机制的相关报道[3]。本试验对本院2009年2月-2015年12月接收的重症HFMD患儿进行研究，并对其脑组织病理学状态进行研究分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年2月-2015年12月本院接收的40例重症HFMD患儿作为研究组，所有患儿均符合卫生院2008年出版的《手足口病诊疗指南》中关于手足口病的临床诊断标准，即：患儿手、足、臀以及口处有皮疹并伴随发热症状（部分病例无发热症状），所有患者均有脑损伤情况出现，神经系统受累并且脑脊液显示异常。其中男20例，女20例；年龄3个月～5.4岁，平均（2.2±0.3）岁；年龄分布范围：<1岁8例，1～2岁15例，2～3岁10例，

3～4岁4例，4～5岁3例。选择同时期来本院体检手足口病没有神经系统症状患儿40例作为对照组，其中男19例，女21例；年龄4个月～5.2岁，平均（2.1±0.4）岁；年龄分布范围：<1岁9例，1～2岁16例，2～3岁9例，3～4岁3例，4～5岁3例。所有患儿均为自愿参加，两组患儿的性别构成、年龄等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 观察两组患儿手、足、臀以及口处有无皮疹出现，测量体温并对两组采用血常规检验，记录两组外周血白细胞浓度，检测血糖浓度，同时进行心电图和心肌酶谱检查异常情况，并对两组进行胸部X线检测，观察有无肺水肿现象。对两组患儿进行腰椎穿刺脑脊液的常规生化检查，脑脊液压力指标：<1岁30～70 mm H2O，1～3岁50～120 mm H2O，3岁以上60～150 mm H2O。

1.3 观察指标 对两组基本指标异常状况进行比较，并对两组脑脊液常规生化定量进行比较[4]。

1.4 统计学处理 使用SPSS 18.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿基本指标异常状况比较 研究组出现皮疹、发烧、血常规异常、外周血管炎细胞浸润异常以及肺水肿例数均高于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患儿脑脊液常规生化定量比较 研究组脑脊液常规及生化定量值中，白细胞数、多核细胞数比例、蛋白质以及葡萄糖量均高于对照组，两组比较差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

3 讨论

手足口病（Hand-foot-mouth disease，HFMD）多发于5岁以下幼童，其中1～2岁幼童的发生率最高，手足口病普通病例以发热及手、足、口腔等部位的皮疹和疱疹为主要临床表现，部分病例仅表现为皮疹或疱疹性咽峡炎，多在1周内痊愈，预后良好[5]。然而很多家长并不清楚，重症手足口病可累及中枢神经系统，在病情加重时未能引起足够重视，以致引发脑膜炎或脑脊髓炎，甚至导致死亡[6]。手足口病患者中常有部分发展为重症手足口病，导致中枢神经系统损害，以5岁以下婴幼儿多见，一般发生在病程第3～5天，可出现脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环障碍等症状[7-8]。表现在神经系统的症状有精神差、嗜睡、易惊、眼球运动障碍，无力或急性弛缓性麻痹，惊厥，危重病例可表现为昏迷、脑水肿、脑疝[9]。病理学研究表明，HFMD患儿的脑组织出现严重损伤后，其组织内伴随形成大量软化灶，并出现噬神经现象、胶质结节和血管淋巴套，严重损伤患儿脑干[10-11]。

研究发现，神经源性肺水肿与HFMD患儿脑部病变所致脑干与呼吸中枢和血管舒缩有关的区域受损，以及脑水肿致颅内压升高有关[12]。中枢神经系统受累后，神经源性肺水肿可快速进展，在数分钟内导致患儿死亡，这在其他中枢神经系统感染性疾病中比较少见[13]。NPE还为中枢神经系统损伤后的肺部感染提供了一个易感环境，直接导致肺內氧弥散障碍，继而引起严重的低氧血症，并加重脑的继发性损伤，成为影响患儿预后和导致患儿死亡的重要并发症之一[14]。神经源性肺水肿和心脏损害的确切发病机制目前尚不清楚，一般认为是由于脑干脑炎和全身炎症反应所致[15]。EV71感染发生急性肺水肿和肺出血的患者既往心肺正常，经影像学和死亡病例的尸解证实几乎均有脑干脑炎，而未发现心肌炎改变，结合肺水肿发生过程中出现的自主神经功能失调表现，如神经性尿潴留、肠麻痹、多汗、失眠和心动过速等，提示肺水肿、肺出血和心肺衰竭是神经源性的[16-17]。自主神经系统功能紊乱和肺水肿是严重EV71感染所致脑干脑炎的典型标志。支配心脏的交感神经通过释放肾上腺素，激活β肾上腺素能受体，继而刺激腺苷环化酶产生cAMP，引起心肌收缩力增加、心动过速和高血压[18]。EV71感染所致脑干脑炎的肺水肿与神经源性和IL-10、IL-13、干扰素-γ（IFN-γ）等炎性反应介质大量释放有关，这些介质导致类似于呼吸窘迫综合征所致的肺血管通透性增加和血浆外渗[19-20]。本次研究表明，重症HFMD患儿在入院后进行血常规、血糖、心电图等常规检查发现，患儿多出现皮疹、发烧、血常规异常以及肺水肿症状，外周血管炎细胞浸润异常，患儿体内存在大量炎性细胞，同时检测脑脊髓发现，脑脊液常规及生化定量各指标均异常于正常值，大部分的患儿白细胞、多核细胞数、蛋白质、葡萄糖等指标明显升高，患儿脑部组织内有大量软化灶形成，使其形成血管淋巴套和胶质结节，表明HFMD对脑组织具有特异性侵害作用，使患儿在感染HFMD后，出现意识障碍、脑膜刺激征和抽搐等反应。

综上所述，危重症HFMD致使脑脊液各个指标生化定量异常，外周血管附带大量炎性细胞，可对脑组织造成损伤。

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（收稿日期：2016-10-11） （本文编辑：周亚杰）