维生素D与糖尿病的研究进展

祁范范,周慧敏(综述),周亚茹(审校)

(河北医科大学第三医院内分泌科，河北 石家庄 050051)

·综述·

维生素D与糖尿病的研究进展

祁范范,周慧敏(综述),周亚茹*(审校)

(河北医科大学第三医院内分泌科，河北 石家庄 050051)

糖尿病；糖尿病，妊娠；维生素D

糖尿病是一个全球性的健康问题。据统计，目前全世界糖尿病患病人数高达4.15亿，糖尿病已成为危害公众健康的主要非感染性疾病之一，所引起的慢性并发症给个人、社会和国家医疗资源带来了沉重的负担，不仅严重影响患者的生活质量，而且已成为肾衰竭、失明和心脑血管疾病的主要原因。糖尿病患者中绝大多数(≥90%～95%)为2型糖尿病，1型糖尿病仅占5%～10%，其余为特殊类型糖尿病以及妊娠糖尿病。

维生素D是一种脂溶性类固醇激素，主要由皮肤中7-脱氢胆固醇经紫外线照射后转化为维生素D3，后者在肝脏中经25-羟化酶羟化生成25-羟基维生素D3[25-(OH)D3]，继而通过肾脏1α-羟化酶羟化形成1,25-二羟基-维生素D3[1,25-(OH)2D3]，即维生素D的生物活性形式。维生素D的经典作用是维持钙磷平衡和正常骨代谢。近年来研究发现，维生素D与2型糖尿病、1型糖尿病和妊娠糖尿病的患病风险、血糖控制、并发症等有关。现就维生素D与糖尿病之间的关系综述如下。

1 维生素D与2型糖尿病

研究发现维生素D与2型糖尿病关系密切。低维生素D血症者2型糖尿病的患病率明显增高。一项荟萃分析定量评估了血清25-(OH)D3浓度与2型糖尿病的关联，结果显示25-(OH)D3水平每升高10 nmol/L，2型糖尿病的风险降低4%[1]。人群中血清维生素D水平有季节性的波动，2型糖尿病患者的血糖控制也有季节性变化，冬天血糖控制更差，提示维生素D可能在糖尿病患者血糖控制方面起一定作用。Krul-Poel等[2]的荟萃分析也发现，血糖控制不佳的2型糖尿病患者，给予维生素D补充治疗可以改善血糖控制，明显降低空腹血糖水平。

维生素D补充治疗可减少2型糖尿病的患病率，改善血糖控制，并有益于预防和减少某些糖尿病并发症(主要是肾病和心血管疾病)。维生素D在2型糖尿病及其并发症中的可能机制如下。

1.1 胰岛素分泌功能 维生素D缺乏可抑制糖尿病患者的胰岛素分泌。研究显示，2型糖尿病患者接受维生素D3治疗后，胰岛素分泌功能得到改善[3]。动物实验也观察到，应用葡萄糖或磺脲类药物刺激维生素D缺乏的大鼠，其胰岛素分泌显著低于维生素D充足大鼠或维生素D缺乏大鼠补充维生素D后[4]。维生素D可能以2种方式作用于胰岛β细胞：增加细胞外钙离子水平，导致细胞内钙流入增加，通过非选择性电压依赖性钙通道直接诱导胰岛β细胞分泌胰岛素；通过介导胰岛β细胞钙依赖性内肽酶的激活将胰岛素原转化为活性胰岛素。

1.2 胰岛素敏感性/胰岛素抵抗 维生素D能够增加胰岛素敏感性，其机制可能与维生素D直接刺激胰岛素受体的表达有关。体外研究显示，将幼稚单核细胞暴露在活化维生素D中，可使编码胰岛素受体的mRNA表达增加；此外，与对照组相比，暴露在活化维生素D中的幼稚单核细胞的葡萄糖转运速度增加了1.3倍[4]。2型糖尿病患者多体型肥胖，存在胰岛素抵抗。过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR)是一种核受体家族中的配体激活受体，参与调控机体的糖脂代谢，分为PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ 3种亚型，其中PPAR-γ主要调控脂肪细胞的形成和胰岛素的信号转导。Park 等[5]观察到，维生素D缺乏的糖尿病大鼠脂肪组织PPAR-γ表达减少，后者抑制胰岛素信号转导系统，加重胰岛素抵抗。另有研究发现，PPAR-δ能够调节脂肪组织中的脂肪酸代谢，改善胰岛素抵抗[6]，而维生素D能够直接激活PPAR-δ，从而改善胰岛素抵抗。另外，胰岛素在外周组织的作用可被血管紧张素Ⅱ抑制，导致胰岛素抵抗，维生素D可通过抑制肾素-血管紧张素Ⅱ系统，改善胰岛素抵抗。

1.3 VDR基因多态性 维生素D的作用是1,25-(OH)2 D3通过与细胞内维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)结合实现的，该激素-受体复合物移位到细胞核后，VDR与激素敏感性靶基因启动子区域中的特异性应答元件相互作用，调节体内多种基因的表达。VDR在包括胰岛β细胞在内的多种组织细胞中表达。VDR基因位于12号染色体长臂(12q13.1)，包括8个编码蛋白质的外显子、6个未剪接的外显子、8个内含子和2个启动子区域，VDR基因具有高度多态性。VDR 基因多态性与 2 型糖尿病的发生有关。迄今为止，已发现多种VDR基因的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNPs)，研究较为深入的主要有4种：ApaⅠ(rs7975232)、TaqⅠ(rs731236)、BsmⅠ(rs1544410)和FokⅠ(rs10735810)。邵雪景等[7]对南京地区汉族人群进行的病例对照研究发现，ApaⅠ位点的基因多态性与2型糖尿病之间存在相关性，ApaⅠ基因缺失可影响胰岛素分泌。侯清涛等[8]的荟萃分析发现， VDR 基因FokⅠ酶切位点与2型糖尿病发病风险相关，具有FokⅠ等位基因f的人有较高的2型糖尿病患病风险。具体机制可能为：存在FokⅠ ff型酶切位点时，编码的VDR多3个氨基酸,转录效率降低1.7倍，推测该VDR不能有效结合维生素D,从而引起胰岛素分泌受损。Yu等[9]的荟萃分析也证实，FokⅠ基因多态性是2型糖尿病的危险因素，同时发现BsmⅠ基因多态性与2型糖尿病的发生相关,等位基因B可能是2型糖尿病的易感等位基因。

1.4 炎症状态 糖尿病患者存在低强度慢性炎症，高糖状态下肿瘤坏死因子α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)等炎症因子表达增加。炎症途径的激活可干扰正常代谢，破坏正常的胰岛素信号转导途径，加重胰岛素抵抗。其机制可能与炎症信号作用下，c-junN末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)和κB激酶抑制剂(inhibitor kappa B kinase β,IKK)被激活，导致胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化，抑制胰岛素受体信号级联反应有关。此外，人体血浆脂联素水平降低，也可导致周围组织对胰岛素的敏感性下降[10]。1,25-(OH)2 D3可抑制炎症因子(TNF-α、IL-6等)的释放，下调JNK表达，增加脂联素水平，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗[11]。

1.5 糖尿病肾病 赵金方等[12]发现，低血清25-(OH)D3水平与2型糖尿病及糖尿病肾病发病有关。叶婷等[13]的荟萃分析显示，与对照组相比，糖尿病肾病患者补充维生素D制剂3个月及6个月后，24小时尿蛋白定量均显著降低。研究证实糖尿病患者体内肾素-血管紧张素-醛固酮(rennin angiotensin aldosterone system,RASS)系统激活是导致糖尿病肾病的关键因素[14]。维生素D可以降低肾素基因启动因子的活性, 直接抑制肾素的表达,从而降低血管紧张素Ⅱ水平。此外，肾脏纤维化可导致肾单位不可逆丢失和终末期肾病，维生素D可以抑制转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein 1,MCP-1)的产生,从而减少肾小球的纤维化[15]。

1.6 心血管疾病 心血管疾病是 2型糖尿病患者的主要死亡原因。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生心血管疾病的风险增加2～4倍。在 2 型糖尿病患者中，25-(OH)D3水平与心血管疾病的发生呈明显负相关。刘金霞等[16]的研究提示，血清25-(OH)D3浓度降低与2型糖尿病前期的动脉粥样硬化相关，通过测定25-(OH)D3的浓度可以预测2型糖尿病患者动脉粥样硬化情况。维生素D可通过改善血管内皮功能、抑制氧化应激损伤等保护心脏功能[17]。2型糖尿病患者维生素D水平偏低，可导致更严重的血管钙化，这可能是2型糖尿病患者心脏代谢疾病风险增加的原因之一。低维生素D水平也与RAAS系统的活化增加相关，后者导致血压升高，加重心血管疾病。

2 维生素D与1型糖尿病

1型糖尿病是一种多因素自身免疫性疾病，因胰岛β细胞分泌功能受损导致血液中的葡萄糖水平增高。1型糖尿病发展过程中，免疫系统不适当地靶向破坏自身的胰岛β细胞，导致胰岛素产生和分泌功能进行性损伤，并最终造成在诊断1型糖尿病时，功能性β细胞团只残留10%～30%。瑞典全国糖尿病发病率研究进行的一项前瞻性研究结果显示，初诊时1型糖尿病患者血清25-(OH)D3水平明显低于正常对照人群[18]。Shen等[19]的研究也表明，1型糖尿病患者的25-(OH)D3水平明显低于对照组。早期发病的1型糖尿病患者(年龄<4岁)的维生素D水平显著低于晚期发病的1型糖尿病患者(年龄>4岁)[20]。另有研究表明，怀孕期间及儿童早期补充维生素D能减少1型糖尿病的发病率[21]。维生素D能够保护胰岛β细胞，减少1型糖尿病的患病风险。

此外，研究发现维生素D缺乏与1型糖尿病的急、慢性并发症相关[22-24]。维生素D缺乏在合并微血管并发症的1型糖尿病患者，特别是糖尿病肾病患者中更常见[22]。Labudzynskyi等[25]观察到，维生素D水平与尿微量白蛋白之间存在线性关系，低维生素D水平与糖尿病肾病及其严重程度存在关联。在1型糖尿病患者中，维生素D缺乏组糖尿病酮症酸中毒的发病率高于维生素D充足组，且维生素D水平越低，酮症酸中毒发病率越高[24]。

维生素D受体不仅在胰岛β细胞上表达，在免疫细胞，包括活化的T细胞，也有表达。维生素D缺乏时，对T细胞的抑制作用减弱，T细胞分泌的趋化因子增加，后者可募集免疫细胞参与对β细胞的自身免疫攻击。同时，免疫细胞释放的细胞因子能够上调胰岛β细胞上的表面分子[即组织相容性复合体Ⅰ(major histompatibility complex Ⅰ,MHC-Ⅰ)和MHC-Ⅱ以及黏附分子]表达，促进β细胞与细胞毒性T细胞的相互作用，诱导细胞凋亡。维生素D缺乏的持续进展也伴随着T细胞增殖活性的受损，调节性T细胞(CD4+)和细胞毒性T细胞(CD8+)的比例失调,补充维生素D可使T细胞的增殖活性和T细胞亚群的比例正常化[25]。1,25-(OH)2 D3还能降低趋化因子[MCP-1、调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子、干扰素诱导蛋白10等]和细胞因子(IL-6、IL-15等)的基因表达及分泌水平，减少β细胞MHC-Ⅰ分子的表达，保护胰岛β细胞，减少细胞凋亡。

已证实，维生素D受体基因的多态性与1型糖尿病的易感性相关。王国凤等[26]研究发现，VDR的 SNPs与1型糖尿病之间存在关联，ApaⅠ和BsmⅠ多态性是亚洲1型糖尿病患者的易感基因。王凌飞等[27]研究显示，BsmⅠ位点B等位基因是台湾人群1型糖尿病患者的易感基因。但印度的一项包括93个1型糖尿病家系的研究表明，VDR基因BsmⅠ多态性位点b等位基因是1型糖尿病的危险因素。上述研究结果不一致的原因可能与受试人群的种族差异有关。

有报道1例成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者应用维生素D联合西格列汀治疗2年后，谷氨酸脱羧酶抗体转为阴性且血糖控制良好，不需要胰岛素治疗[28]。提示维生素D对成人隐匿性自身免疫性糖尿病患者的胰岛功能具有一定的保护作用。

3 维生素D与妊娠糖尿病

妊娠糖尿病是指在怀孕期间发生或检测到的不同程度的糖耐量异常，在孕妇中的发生率为3%～8%。妊娠糖尿病患者产后2型糖尿病的患病率高达50%。妊娠糖尿病的病理生理学特点在许多方面与2型糖尿病相似，也包括胰岛素抵抗和胰岛素相对不足。

中国妊娠女性维生素D不足的发生率非常高，在妊娠糖尿病女性中该比例更高。妊娠糖尿病患者中约有96.25%的人血清25-(OH)D3水平<50 nmol/L，约53.75%的人血清25-(OH)D3水平<25 nmol/L。维生素D水平与妊娠糖尿病发病风险相关。维生素D<25 nmol/L者患妊娠糖尿病的风险比维生素D>25 nmol/L者高1.8倍。Wang等[29]以血清25-(OH)D3作为连续变量进行Logistic回归分析，结果显示血清25-(OH)D3浓度每降低1 nmol/L，妊娠糖尿病的风险增加1.025倍。维生素D在妊娠糖尿病发病中的可能作用机制与2型糖尿病类似：维生素D可直接作用于胰岛β细胞上的维生素D受体，刺激胰岛素分泌；维生素D增加胰岛素受体基因转录以及葡萄糖转运相关蛋白基因的表达，增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。维生素D的间接作用可能与维生素D的抗炎作用有关，在胰岛素抵抗状态下，存在促炎细胞因子分泌增加，而维生素D可减少促炎因子如IL-6和TNF-α的产生，同时增加抗炎细胞因子如IL-10的分泌。

VDR基因多态性也与妊娠糖尿病相关。研究显示，VDR ApaⅠ和TaqⅠ基因多态性与妊娠糖尿病患病风险相关，ApaⅠ A和TaqⅠ T等位基因是妊娠糖尿病患病风险的保护因素[30]。

补充维生素D可明显改善妊娠糖尿病患者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平[31]。Zhang等[32]观察到，妊娠糖尿病患者补充维生素D后，其胰岛素抵抗得到明显改善。但目前，尚缺乏关于维生素D补充治疗与妊娠糖尿病发生风险转归的临床研究。

综上所述，维生素D与1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病均有相关性，补充维生素D可能降低糖尿病的发生风险，改善糖尿病患者的血糖控制情况，延缓糖尿病相关并发症的发生。

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(本文编辑：许卓文)

2017-03-13；

2017-05-01

祁范范(1993-)，女， 河北邢台人，河北医科大学第三医院医学硕士研究生，从事内分泌疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail：zhouyaru _hc@163.com

R587.1

A

1007-3205(2017)09-1099-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.027