遗传性先天性白内障致病基因的遗传学研究进展

植瑞东 何夏怡

(广东省肇庆医学高等专科学校 526020)

先天性白内障为儿童常见的致盲性眼病，发病率为活产儿的1/104～6/104[1]，约有1/3与遗传有关。先天性白内障可以作为孤立的眼病单独发生，也可以是全身多系统综合征的眼部表现。1963年，Renwick和Lawler在研究中发现遗传性白内障与杜非血型(Duffy blood group)位点发生共分离现象[2]。1968年，杜非血型被定位于1号染色体，先天性白内障成为人类第一种常染色体连锁遗传性疾病。此后，许多学者陆续发现了许多新的先天性白内障遗传位点。迄今为止，已发现三十多种致病基因和上百个突变位点与先天性白内障相关。

1 晶状体蛋白基因

晶状体蛋白90%以上为可溶性蛋白，根据蛋白在排阻色谱凝胶的洗脱顺序分类，可将其分为α-晶状体蛋白、β-晶状体蛋白和γ-晶状体蛋白三种类型，分别由不同晶状体蛋白基因编码。晶状体的透明性依赖于晶状体蛋白的结构和功能，编码基因发生突变可导致晶状体蛋白结构或功能的异常，影响晶状体的透明性，进而发生白内障。

1.1 α-晶状体蛋白 α-晶状体蛋白占晶状体蛋白总量的40%，包括α-A晶状体蛋白和α-B晶状体蛋白两种类型，其编码基因为CRYAA和CRYAB，分别定位于21q22.3和11q22.3-q23.1。α-晶状体蛋白主要在应激状态下诱导产生，起分子伴侣的作用，能通过与晶状体毒性蛋白结合，消除或缓冲这些物质对晶状体透明度的影响，维持晶状体的透明性。CRYAA基因突变常发生在保守区外，如今发现与先天性白内障相关的突变位点有8个[3]。α-晶状体蛋白基因突变导致的先天性白内障在不同地域不同个体中表现出明显多态性，带状、板层状、核性、皮质性、后极性、Y字缝状白内障等表现型均有报道[4]。

1.2 β-晶状体蛋白 β-晶状体蛋白占晶状体蛋白总量的35%，根据蛋白质的等电点不同可分为β-A1～A4以及β-B1～B3两组，共七种类型的晶状体蛋白。β-A1/A3、β-A2、β-A4晶状体蛋白的编码基因为CRYBA1/A3、CRYBA2、CRYBA4，分别定位于17q11.2-q12、2q34-q36、22q11.2-q13.1；β-B1～B3晶状蛋白的编码基因为CRYBB1、CRYBB2和CRYBB3，均定位于22q11.2-q13.1。其中以CRYBA1/A3和CRYBB2晶状体蛋白基因突变与先天性白内障发生的关系最为密切。CRYBA1/A3的突变位点，存在91位甘氨酸的缺失，可因家系不同表现为板层白内障、粉尘状核性和粉尘状板层白内障。研究发现，氨基酸序列改变，引起蛋白质不能折叠和蛋白质溶解性下降可能是造成白内障的重要原因。CRYBB2有3个突变点，其突变在白内障表现型中有明显的异质性。

1.3 γ-晶状体蛋白 γ-晶状体蛋白占晶状体蛋白总量的25%，是晶状体主要的结构蛋白之一，对晶状体的发育、细胞的分化以及维持晶状体的透明性起重要作用。γ-晶状体蛋白主要包括γ-A、B、C、D、E、F和γ-S两组，其编码基因分别为CRYGA～F和CRYGS，其中CRYGA～F基因表达始于最初的纤维细胞，并在发育早期继续表达，但只有CRYGC和CRYGD在人类晶状体中高表达，其基因均定位于2q33-q35。CRYGD基因突变可引起多种类型白内障：核性金珠样白内障和珊瑚状白内障等。CRYGS在晶状体发育晚期开始表达，基因定位于3q27。

2 膜蛋白

晶状体是一无血管组织，处于终末分化阶段的晶状体纤维细胞完全依赖晶状体上皮细胞维持代谢和离子交换。晶状体细胞表面的膜蛋白对保证细胞间信号分子的正常传递，以及维持晶状体的透明性起着重要作用[5]。

2.1 缝隙连接蛋白 缝隙连接是一种细胞膜特化结构，其基本组成单位为细胞膜的连接小体，相邻两个细胞的细胞膜上的连接小体对接构成一个缝隙连接。分子量小于1 kDa的物质如离子、氨基酸和cAMP等重要的第二信使可以自由通过缝隙连接。由于晶状体中无血管，且晶状体纤维细胞在发育过程中丢失了所有细胞器，失去了氧化磷酸化的能力和代谢活性，所以晶状体纤维细胞的生存对细胞间通信高度依赖[6]。缝隙连接遍布全身各个组织，并在各个组织细胞间形成广泛的“通信网络”，这种广泛的网络结构对维持晶状体纤维细胞的渗透压和代谢平衡至关重要，并最终维持晶状体透明[7]。

缝隙连接蛋白是构成间隙连接的主要成分，是一类由多个基因家族编码的蛋白质。目前发现的缝隙连接蛋白有3种：Cx43、Cx46和Cx50，编码基因分别为GJA1、GJA3和GJA8，分别定位于6q14-qter、13q11-q12和1q21.1。GJA1只在上皮细胞和分化早期的纤维细胞中表达，在分化后的纤维细胞中被GJA3和GJA8取代。GJA3和GJA8基因突变均可导致核性粉尘状白内障发生。

2.2 主要内源性蛋白IMP是成熟晶状体纤维中含量最为丰富的膜蛋白，在晶状体膜内高表达。在细胞膜内IMP单体结合成四聚体，形成水通道，选择性转运水分子通过细胞膜。通过减少晶状体纤维细胞间的空隙维持晶状体透明。IMP的编码基因IMP基因定位于12q14.1-q14.3。Berry等[8]对两个独立的家系进行连锁分析时发现，IMP基因突变可导致常染色体显性遗传性先天性白内障的发生。

2.3 内源性膜蛋白19MP19也是重要的晶状体细胞膜蛋白，对于维持晶状体纤维细胞间、上皮细胞间、上皮细胞和纤维细胞间的离子交换和代谢平衡有着非常重要的作用。MP19的编码基因为LIM2基因，定位于19q13.4。Steele等[9]在转基因小鼠模型上发现该基因突变与先天性白内障的形成有关，Ponnam等[10]在人类常染色体隐性遗传性先天性白内障患者中发现了LIM2基因错义突变，该基因突变可能导致MP19蛋白功能丧失。

3 细胞骨架蛋白

细胞骨架蛋白是重要的胞浆蛋白，构成微管、微丝和中间丝。主要起维持细胞形态和参与细胞运动的作用，对维持晶状体的透明性非常重要。念珠状纤维蛋白是唯一一种仅在眼内表达的细胞骨架蛋白，该蛋白的编码基因为BFSP2，基因定位于3q21.2-q22.3，其突变与常染色体显性遗传性先天性白内障的发生密切相关。

4 转录调节因子

转录调节因子基因的突变大多发生在其DNA结合区，可影响与靶基因结合，进而影响晶状体发育过程中蛋白质的正常表达，导致晶状体发育异常，引起晶状体混浊。

4.1 热休克蛋白转录因子4基因 热休克蛋白在蛋白质的合成、组装、转移、折叠、修复以及变性的过程中充当分子伴侣的作用。热休克蛋白转录因子调控HSF4基因的表达，HSF4基因定位于16q21，该基因发生突变可影响晶状体细胞中蛋白质的正常代谢或引起蛋白质发生不规则聚会现象，从而导致先天性白内障的发生。

4.2MAF基因 MAF是一类碱性区域亮氨酸拉链转录调节因子，存在于晶状体纤维细胞中，并在晶状体发育过程中调控晶状体蛋白的表达。MAF基因定位于16q23，该基因发生突变可导致先天性白内障、小角膜、小眼球、虹膜缺损等眼前段发育不全。

4.3 垂体同源盒基因3PITX3是RIEC/PITX同源盒基因家族的成员，基因定位于10q25，基因编码转录因子在晶状体和节前段的发育中起关键作用。该基因发生突变可导致后极性白内障，亦可见到合并有眼前段间质发育不全的患者。

4.4 成对同源盒基因6PAX6的基因产物为两个DNA结合域的调控蛋白，对于眼组织的早期发育、晶状体的分化和CRYAA、CRYAB基因在晶状体中的早期表达起重要作用。PAX6基因定位于11p13，此基因发生突变可导致患者双侧先天性眼球震颤，前极性白内障，虹膜组织缺失和中央凹发育不良伴严重的视觉敏感度下降。

5 其他类别基因

包括：①FOXE3基因FOXE3编码一种与晶状体及其周围结构形成有关的转录因子，基因定位于1p34.3-p32.2附近，该基因发生突变可导致先天性无晶状体眼的发生。②TMEM114基因TMEM114基因在晶状体上皮细胞早期纤维分化和过渡区表达，基因定位于16p13.3，该基因发生突变可导致先天性白内障。③SOX2基因SOX2与组织特异性伴侣蛋白的相互作用，在眼前段和眼后段发育中起重要作用。该基因发生突变可导致先天性白内障、无眼或小眼畸形、眼前段发育不全等。④成纤维细胞生长因子基因 成纤维细胞生长因子(FGF)可以诱导晶状体上皮细胞分化，其基因定位于15q21-q22，该基因发生突变可导致先天性白内障的发生。⑤铁蛋白轻链基因 铁蛋白轻链基因(FTL)编码铁蛋白的1个亚基，该蛋白的表达受细胞内铁浓度的调节。FTL基因定位于19q13.3，该基因发生突变可导致遗传性高铁白内障综合征的发生，患者表现为不伴铁过载的血清铁蛋白增高和早发性双眼核性白内障。⑥线粒体DNA基因 线粒体的主要功能是在细胞内通过氧化磷酸化作用生成ATP，为细胞进行正常的生命活动提供能量。晶状体内3%的葡萄糖在线粒体内经过三羧酸循环产生25%的ATP。线粒体DNA编码三羧酸循环与氧化磷酸化所需的各种酶，线粒体DNA基因发生突变可导致晶状体能量代谢异常，进而导致先天性白内障发生。

⑦甘油酯激酶基因 甘油酯激酶基因定位于7q33-q36.1，该基因与单纯性先天性白内障的发生相关。目前，其导致白内障的机制尚未完全明确。⑧EphA2酪氨酸激酶受体基因 EphA2酪氨酸激酶受体基因定位于1p36，该基因与常染色体显性遗传性先天性白内障的发生相关。⑨葡糖胺(N-乙酰基)转移酶2基因 葡糖胺(N-乙酰基)转移酶2基因定位于6p24，该基因与常染色体隐性遗传性先天性白内障的发生相关。⑩类固醇5α-还原酶3型基因 类固醇5α-还原酶3型基因是常染色体隐性遗传病“Kahrizi综合征”的致病基因，患者表现为智力发育迟滞、眼组织缺失、白内障等症状。与糖类代谢相关的酶基因 目前已证实：17号染色体上的半乳糖激酶基因缺陷，可导致晶状体胚胎核、胎儿核、Y字缝及皮质部混浊；19号染色体上的溶酶体α-甘露糖酐酶基因缺陷，可导致后极部皮质混浊；山梨醇脱氢酶基因异常可导致先天性白内障的发生。与性染色体相关的基因 到目前为止，所发现的以性染色体连锁方式遗传的先天性白内障均是某些系统异常综合征(如Nance-Horan综合征、Alport综合征、Lowe综合征、Conradi-Hunermann-Happle综合征和Oculo-facio-cardio-dental综合征等)的一个组成部分，以上综合征的致病基因分别定位于Xp21.1-p22.3、Xq22、Xq26.2、Xp22.3和Xq27-q28。

6 小结

先天性白内障类型众多，发病机制复杂，任何与晶状体发育和分化有关的基因突变都可导致先天性白内障的发生。遗传性先天性白内障具有明显的遗传异质性，一方面表现为不同基因的突变可导致相同表型的白内障，不同表型的白内障也可由相同基因的突变所致；另一方面同一基因的突变在家系的不同患者之间以及同一患者的不同眼别之间存在着明显的表型差异[11]。由于临床表型和致病基因之间几乎没有确切的对应关系，因此无法从临床表型直接推测致病基因。目前，虽然已经明确三十多种致病基因和上百个基因突变位点与先天性白内障相关，但仍有许多与先天性白内障相关的致病基因尚未发现或定位不明确。对此还需深入和广泛的研究，期待有更多新的遗传因素被发现。