β-内啡肽中枢分泌及阿黑皮素神经肽释放的调控研究进展

彭圣堂 江 雷 李裕琼

(安徽建筑大学体育部 合肥 230022)

β-内啡肽由阿黑皮素神经元以及主要位于垂体中叶的细胞裂解前体分子β-促脂解素所产生。β-内啡肽与α-促黑激素、促肾上腺皮质激素和其他物质共同存在于β-促脂解素，位于β-促脂解素分子的C段(氨基酸61～91)。β-内啡肽在体内作用广泛，涉及摄食、性行为、学习、奖励和疼痛调节等。β-内啡肽在临床上有重要作用，与动脉粥样硬化的形成和/或调控以及手足口病、急性脑梗死、酒精中毒、分娩镇痛、痛经和骨质疏松(骨代谢改变) 的发生与发展关系密切[1～7]。

垂体中叶细胞和下丘脑阿黑皮素神经元产生的β-内啡肽释放去向并不相同：垂体产生的β-内啡肽释放到外周循环系统；而下丘脑阿黑皮素神经元产生的β-内啡肽释放到中枢神经系统。在外周的β-内啡肽，并不一定会在脑室引起反应，这表明存在两个功能不同的β-内啡肽系统——中枢效应和外周效应系统。本文就β-内啡肽中枢分泌及阿黑皮素神经肽释放的调控进行综述。

1 β-内啡肽的中枢分泌

1.1 下丘脑弓状核阿黑皮素神经元 免疫细胞化学以及原位杂交研究证实，β-内啡肽免疫反应神经元主要分布在下丘脑基底部，大部分位于下丘脑弓状核。这些神经元被称为阿黑皮素神经元。在这些神经元内，前体分子阿黑皮素裂解成小肽，包括促肾上腺皮质激素、α-促黑激素和β-内啡肽等。电子显微镜观察显示，β-内啡肽免疫反应过程穿透下丘脑基底的室壁室管膜及下丘脑腹侧覆盖的软脑膜。轴突穿过室管膜层，具有许多轴突膨体，膨体含有大量囊泡但没有特化的突触，表明这是非突触释放机制。研究发现，齐口裂腹鱼β-内啡肽定位于间脑、中脑和小脑神经元以及中脑神经纤维中，β-内啡肽阳性的神经元密度在中隆起最高，下丘脑中叶前球核和下丘脑下叶次之，侧膝核、前圆核、下圆核、中纵束旁以及小脑瓣浦肯野氏细胞层再次之，下丘脑下叶乳头体和中脑基部上缘最低[8]。在非洲爪蟾，β-内啡肽神经元直接接触脑脊液[9]。这些接触使下丘脑β-内啡肽细胞释放的神经肽直接进入第三脑室脑脊液或蛛网膜下腔[10]。在下丘脑弓状核，许多阿黑皮素神经元也参与网状系统，形成阿黑皮素神经元-阿黑皮素神经元突触。这种突触可以同步阿黑皮素神经元之间的活动，使之整合为一个功能单位。这种机制可能调节β-内啡肽向脑脊液的释放。

在轴突运输的过程中裂解阿黑皮素分子，进行再加工和释放，以及在受体水平受调控，使阿黑皮素系统具有高度的可调控性。首先，虽然肾上腺皮质激素，β-内啡肽和α-促黑激素是完全共同定位于下丘脑弓状核阿黑皮素神经元，但它们的细胞浓度并不相同。其次，虽然促肾上腺皮质激素和β-内啡肽约等摩尔量存在于同一分泌前体，但是细胞体的α-促黑激素数量至少是他们4倍，在终端效应区域更高达15倍，表明这些神经肽的进一步处理发生在轴突运输。因此，阿黑皮素衍生物在运输过程中或终端效应区域保持相同浓度是不可能的。Swanson等[11]的研究表明，共同定位于下丘脑室旁核神经元的神经肽之间的平衡，也可以被外部因素干扰，如来自对垂体-肾上腺轴的调控或性腺切除术的干扰。这类干扰形成的波动可能会导致神经联络产生相当大的变化，从而对特定的神经网络的活动形成严重干扰。类似的变化在β-内啡肽投射到视上核的过程中也有发生[13]，可见这一机制也在阿黑皮素系统起作用。

下丘脑阿黑皮素神经元的外在投射，也被称为鸦片皮质素投射，分布广泛。它们的投射路径从前脑区域喙部(如嗅结节和斜角带核)延伸到达脑干尾区(如外侧网状核)。

阿黑皮素神经元投射线路的许多方面值得特别关注。大脑中阿黑皮素投射的密集区域包括杏仁核(中央核和内侧核)、下丘脑、丘脑核和中脑导水管周围灰质。在下丘脑最密集的神经分布连接细胞旁路，下丘脑室旁核、视前区、下丘脑、脑室周围白质和弓状核均通过正中隆起参与垂体前叶功能。下丘脑室旁核和视上核，包括它们的巨细胞部分，相互关系密切，表明促肾上腺皮质激素或β-内啡肽对外周加压素和催产素的释放可能有调节作用。鸦片皮质素纤维和促肾上腺皮质激素释放因子免疫反应纤维显著的共分布已被确认，提示β-内啡肽具有影响与压力有关的下丘脑-垂体-肾上腺轴激活的特殊功能。此外，含有儿茶酚胺的细胞，如在蓝斑的去甲肾上腺素能神经元以及在脑桥中缝核的5-羟色胺能神经元，能接收密集的阿黑皮素神经投射，表明β-内啡肽参与多种脑功能的调控。特别是这些脑干区域接受额外的位于低位脑干神经元的鸦片皮质素纤维。

利用逆行示踪剂与阿黑皮素染色技术进行的研究表明，阿黑皮素神经元投射到不同的目的地。β-内啡肽神经分布在脑室系统层周围的室管膜和室管膜下层，在其中的一些区域极为致密，但有很大的差别。共同起源于阿黑皮素的衍生神经肽，促肾上腺皮质激素、β-内啡肽和α-促黑激素沿室壁纤维相对密度也有很大的差别。

1.2 脑干尾部的阿黑皮素神经元 鸦片皮质素神经元基团也存在于脑干尾部的孤束核连合部。这些神经元既有神经纤维投射到侧脑桥和延髓区域，又接受来自弓状核的神经纤维投射。表明脑干自主区域(如臂旁核和蓝斑)具有来自弓状核和脑干尾部鸦片皮质素神经元的双重神经支配。这一基团的其他神经纤维则向下延伸到脊髓，通过(背)侧索终止在中央管周围，可能参与痛觉调节。

1.3 垂体的阿黑皮素神经元 除了脑部有阿黑皮素神经元，垂体也含有大量阿黑皮素分泌细胞。这些细胞位于垂体中间部及前叶。垂体不同部位对阿黑皮素大分子的处理是不同的。在垂体前叶细胞，阿黑皮素分解主要产生促肾上腺皮质激素，而在中间部则主要产生β-内啡肽和α-促黑激素。垂体中间部血管很少，使细胞分泌激素释放的路径成为问题，相对于鲸鱼、大象和其他一些哺乳动物，包括人的垂体没有明显的中间部。因此，成人垂体只能检测到浓度非常低的α-促黑激素。这与垂体特定的释放机制有关。

总之，阿黑皮素及其衍生物(包括β-内啡肽)有三个来源：下丘脑弓状核、孤束核连合部和垂体。下丘脑弓状核和孤束核连合部的阿黑皮素及其衍生物针对中枢神经系统(包括脊髓)，而垂体的则针对全身循环和周围器官。

2 阿黑皮素神经元肽释放的调控

1982年，O′Donohue和Dorsa[12]提出阿黑皮素神经元至少分泌七种肽，释放后它们可以转化为多达五种活性肽。在轴突运输过程中，这些神经肽会受到进一步加工。前文已经提到，神经肽可调控的波动可能会导致神经联络相当大的变化，包括对特定的神经网络活动的严重干扰。β-内啡肽投射到视上核就有类似影响[13]。垂体-肾上腺轴对下丘脑内侧基底部促肾上腺皮质激素水平的控制无显著效果。此外，分泌到脑脊液的阿黑皮素数量是促肾上腺皮质激素或β-内啡肽的10～100倍。在下丘脑弓状核有丰富的瘦素受体，瘦素对能量平衡发挥重要作用。能量平衡在下丘脑弓状核对阿黑皮素及其衍生物促肾上腺皮质激素或α-促黑激素之间的平衡产生很大影响，在脑脊液的影响比在下丘脑弓状核更明显[14]。不同阿黑皮素衍生物之间的平衡受能量平衡调节，激素信号控制食物摄入量参与了这一调节。

这些数据表明，阿黑皮素神经元衍生肽的可调控性确实发生。除了耐受的影响，控制能量平衡为主的荷尔蒙因素可能导致阿黑皮素神经元衍生肽比例变化，造成鸦片皮质素神经元的投射区域产生不同的激活或抑制模式的严重后果。这些可调控的变化有区域特异性，某一激素条件引起下丘脑局部区域β-内啡肽水平的变化，而不影响其他下丘脑核。阿黑皮素及其衍生物的脑脊液水平不仅反映细胞内神经肽的平衡，而且受专门的调控机制控制。

3 结语

β-内啡肽的中枢分泌是体内β-内啡肽的重要组成部分，主要有三个来源：下丘脑弓状核，孤束核连合部和垂体。β-内啡肽自中枢分泌到终端效应区域的过程中受多种因素调节，具体机制尚不明确，还有待进一步研究。