美国定制类医疗器械监管模式介绍与思考

【作 者】闵玥，刘斌

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

美国定制类医疗器械监管模式介绍与思考

【作 者】闵玥，刘斌

国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

该文主要介绍了美国定制类医疗器械的监管模式和现状，同时梳理了人道主义用器械、3D打印器械的监管要求，进一步

监管模式；医疗器械；定制类器械；定制器械；患者匹配器械

0 引言

近年来，“定制式”、“个性化”、“个体化”、“3D打印”等词语被广泛地应用于医疗领域，一方面说明了公众对于疾病诊断水平的要求在不断提升，另一方面也体现出医疗服务正在向“精准化”发展。目前，我国监管部门正在研究制定定制类医疗器械的政策法规，确保该类产品在全生命周期内的安全、有效和质量可控。同时，通过政策扶持，引导医疗器械研发从临床实际需求出发，促进行业健康发展。美国从20世纪30年代末开始对医疗器械进行立法，是世界上较早开展医疗器械监管的国家之一，其医疗器械监管的要求和经验一直是各国医疗器械监管部门的重要参考依据，本文将梳理美国定制类医疗器械的监管模式和现状，为建立我国定制类医疗器械监管模式提供借鉴和参考。

1 美国常规医疗器械监管模式1注

美国食品药品监督管理局（FDA）依据医疗器械的风险等级对产品实行分类管理，包括第I、Ⅱ、Ⅲ类医疗器械。不同分类的医疗器械大体上对应着不同的上市前审批模式。其中，具有较低风险的第Ⅰ类医疗器械，如压舌板、一般外科手术工具等产品，一般豁免上市前的许可或批准，仅需要满足医疗器械基本的质量管理体系要求、企业登记和依法标签等一般控制要求。对于具有中等到较高风险的第Ⅱ类医疗器械，如输液器、内窥镜等产品，FDA通过一般控制和特殊控制（即需符合性能标准）来降低产品的风险，申请人需要将申报产品与已上市产品进行实质性等同比较，以获得上市前通告（以下简称510(k)）。对于具有较高临床风险,或是用于维持生命的第Ⅲ类器械,如心脏起搏器、乳房植入假体等产品，FDA实行严格的上市前审批（以下简称PMA）制度，申请人需要提交包括理化性能、机械性能、生物相容性、动物实验等内容的临床前研究资料，以及人体临床试验研究数据来证明产品的安全和有效。

510(k)和PMA制度是常规医疗器械的两种常用审批模式。对于特殊医疗器械产品，如下文提到的定制器械，申请人可以通过其他法定程序进行申报获得许可或批准。

2 美国定制类医疗器械监管模式

定制类器械（Customized Device）泛指具有“个性化设计”和“定制式生产”特点的医疗器械。在美国，定制类器械可包括定制器械（Custom Device）和患者匹配器械（Patient-matched Device or Patientspecific Device）两种类型2注，FDA分别采用不同的模式进行监管。其中，患者匹配器械遵循常规医疗器械的监管模式，而定制器械则根据特定要求，采用简化的监管模式。

2.1 定制器械

FDA于1976年颁布的《联邦食品、药品和化妆品法案》（以下简称“食药化法”）修订案，首次提出了定制器械。2012年《食品和药品监管安全和创新法案》中补充增加了对于定制器械临床使用和上市后管理的限定，完善了监管要求。2014年9月，FDA正式发布《定制器械豁免》(Custom Device Exemption)指南文件[1]，详细解读了定制器械的法规条款和相关要求。

2.1.1 定义和限定

FDA在定制器械豁免指南中特别指出，只有同时满足食药化法第520(b)条款各项要求时，医疗器械才可以被认定为定制器械。具体包括：

(1) 根据一名临床医生的书面要求而生产加工；

(2) 上市前审批可豁免第514条款和第515条款相关要求3注；

(3) 不是市场流通器械；

(4) 产品设计应满足独特的病理解剖和生理条件，且境内尚无用于治疗该疾病（情况）的器械；

(5) 产品用以满足临床医生特殊的操作需要，或为由临床医生提出预期用于一名患者4注；

(6) 可由部件组装而成，也可以是特别加工处理制成的；

(7) 可能具有与已上市器械相同的标准化的设计特征、化学等材料组成以及生产加工方式；

(8) 仅用于治疗非常罕见的疾病情况，例如预期适用人数少，不足以开展临床试验的情形；

(9) 年生产数量不得超过5件；

(10) 生产企业应按规定进行生产，并每年向FDA提交上一年度报告。

以下两个案例可以帮助加深对定制器械定义的理解。

案例一：一名身高2.18 m的患者因颈神经根病变需行人工颈椎间盘置换。但是由于该患者的骨骼尺寸超常，市售人工颈椎间盘产品的规格尺寸无法满足需要。同时，这类患者群体数量过少，无法开展支持PMA批准的临床试验。在这种情况下，可以为该患者提供定制器械进行手术治疗。

案例二：一名患者植入A公司的全膝关节产品后需要进行翻修手术，更换部分关节假体部件。但是，准备进行翻修手术的医生没有使用过A公司产品，希望使用B公司的定制关节假体部件替代A公司的现有产品。由于不符合定制器械法规中“境内尚无用于治疗该疾病（情形）的器械”的条款，如果该医生申请定制器械将不被允许。

2.1.2 上市前审批要求

前述食药化法案第520(b)款中明确了定制器械可以豁免510(k)和PMA审批时的具体要求，这是由其设计生产和临床应用特点决定的。但作为医疗器械产品，定制器械仍要满足质量管理体系基本要求，包括企业登记和器械列名、设计控制、医疗器械不良事件上报等。同时，定制器械的标签应明示以下内容：

(1) 产品为定制器械的声明；

(2) 提出书面要求的医生姓名；

(3) 定制器械预期使用的患者（如适用）信息；(4) 适应证；

(5) 是否为灭菌包装；

(6) 器械组成信息（材料、结构等）；(7) 储存条件。

2.1.3 上市后监管要求

定制器械上市前审批要求相比常规医疗器械而言较低，但FDA也明确了详细的上市后监管要求，其中最重要的是生产企业应提交每个定制器械的年度报告。根据定制器械的预期使用人员（即患者或医生），生产企业应撰写相应的年度报告。其中，为了满足患者特殊病理解剖和生理状况而设计的定制器械，如植入假体，其年度报告中应包括：

(1) 逐一说明该定制器械是否符合美国食药化法第520(b)款中每项要求；

(2) 对所有定制器械运输、使用、退回和销毁的情况进行概述或总结；

(3) 定制器械及其配件、患者和医生的具体信息。

如果是为了满足医生特殊手术操作而设计的定制器械，如手术工具，还应补充说明定制器械如何满足医生特殊操作需要。

2.2 患者匹配器械

除定制器械外，还有一种定制类医疗器械，即患者匹配器械。《定制器械豁免》指南文件中对患者匹配器械进行了描述，即批准一个规格范围的产品，其适用人群是可进行临床研究的患者群体。患者匹配器械采用与常规医疗器械相同的监管模式，可以通过510(k)或PMA批准上市。FDA一般会在其上市证明文件中明确产品特征，在产品名称中加入“患者匹配”的字样，或在其性能结构描述中明确其具有“匹配患者”的特性。对于患者匹配器械，FDA仅批准产品的规格尺寸范围，而不是常规医疗器械所具有的设计定型的规格尺寸。医生应根据患者匹配器械的批准范围开具处方，并交由生产企业完成生产加工过程。

根据FDA公布信息，目前已批准的患者匹配器械主要包括骨科手术导板、骨科关节置换假体、颞下颌关节假体、齿科基桩等，这些产品均获得510(k)批准上市，通过与参照器械进行比较，证明申报产品与已上市产品实质性等同。其中，参照器械可以是已上市的其他患者匹配器械，也可以是规格尺寸定型的常规器械；既可以是通过传统工艺生产的医疗器械，也可以是用新工艺（如3D打印）加工而成的产品。参比项目主要是产品的预期用途、适应证、设计和材料等，并不体现加工工艺。

3 美国人道主义用器械的监管模式

FDA于1990年《医疗器械安全法案》中提出人道主义用器械（Humanitarian Use Device）的认定条件和审批模式，鼓励企业研发用于治疗或诊断罕见病的人道主义用器械。人道主义用器械应同时满足如下条件：

(1) 用于治疗或诊断患病率极低的疾病,该疾病每年在美国的影响人数少于4 000人；

(2) 尚无其它已上市器械能够治疗该疾病；

(3) 使用该器械不会给患者带来严重的、不合理的风险；

(4) 可能给患者带来的益处超过疾病或损伤的风险。

人道主义用器械的上市批准需要经过两个程序：首先应通过FDA的认定，确认其属于人道主义用器械[2]；然后提交上市申请，经FDA综合评估后获得批准。人道主义用器械也可豁免常规器械产品需符合的PMA或510(k)相关要求[3]。但是，对于已批准上市的人道主义用器械，若后续有等效的器械产品通过PMA或510(k)批准上市，FDA将取消该器械的人道主义用器械批准。此外，人道主义用器械只能在机构审查委员会(IRB)授权的机构使用，并定期向IRB和FDA提交记录报告，说明器械的临床使用的相关信息。

虽然人道主义用器械与定制类器械相比，都仅适用于小部分患者（群体）。但是，定制类器械关注个体间解剖结构和生理状况的差异，每个产品的最终规格尺寸不同；而某个适应证下特定患者人群适用的人道主义用器械的规格尺寸可能是相同的。

4 美国3D打印器械的监管模式

近几年，“3D打印器械(3D Printing Device)”的标题时常占据新闻头条，其概念和临床应用被媒体争相报道。其中，不少文章会将3D打印器械与定制类器械一起讨论，不乏概念混用和误用的情况。所以，了解3D打印器械与定制类器械的关系是有必要的。

“3D打印”又被称为“增材制造（Additive Manufacturing）”，是一种快速实现、精准制造的生产加工方式，自20世纪80年代起被逐渐应用于医疗器械领域。与传统的“减材制造”相比，该技术适合生产具有复杂结构的医疗器械，如人体骨骼组织和器官。所以，3D打印技术无疑是实现定制器械或患者匹配器械的一个重要助力。需要注意的是，FDA并没有为3D打印器械另行制定相应的监管要求，仍需通过510(k)或PMA批准上市。究其原因，FDA风险分类的依据是产品预期用途，而非产品生产加工方式。根据FDA目前公布的信息，已有近百个3D打印医疗器械产品获得批准，包括气管夹板、颅骨板、髋关节假体、脊柱椎间融合器和齿科/骨科重建产品，均为第Ⅱ类医疗器械，通过510(k)申请上市，目前尚无PMA批准的3D打印器械。

前述常规医疗器械、患者匹配器械都可以通过3D打印加工获得。对于定制器械，虽然FDA没有公开批准产品的相关信息，但定制器械的定义中明确了生产加工方式不限，说明定制器械可以通过3D打印方式生产加工。综上，由于采用不同的生产工艺并不会直接影响产品风险分类和监管模式，所以在下文比较研究中不会单独讨论3D打印器械。

5 比较研究

5.1 定制类器械与人道主义用器械

FDA根据器械临床使用风险进行分类并对医疗器械实行不同的监管模式，表1中比较了包括定制器械和患者匹配器械在内的定制类器械，与人道主义用器械在适用人群、适应证、使用限定、规格尺寸、加工工艺、审批要求、上市后监管等七个方面的分析和比较。

5.2 原因分析

目前，定制器械和患者匹配器械这两种定制类医疗器械产品，既解决了特殊患者面临的无器械使用问题，也满足普通患者对个性化医疗的需求。虽然两类产品都具有“定制式”的特点，但FDA监管的侧重点不同，分别侧重上市后监管和上市前批准。之所以如此，笔者认为有以下两点原因。其一，由于定制器械适用于具有特殊解剖结构的患者，其产品设计特征不是极限尺寸，就是很罕见的结构形状，通过与具有常规尺寸和结构形状的已上市器械进行实质性等同，并不能证明申报产品的安全和有效性；同时，定制器械的预期患者人群数量太少，不足以通过临床试验验证产品的安全和有效性。因此，传统的510(k)和PMA审批模式都不适用于定制器械。所以，1976年医疗器械法规修订时，FDA另行制定了定制器械的监管要求，将常规器械适用的严格的上市前审批制度转为更适合定制器械的严格的上市后监管要求，体现了FDA“最小负担”原则。其二，随着近几年3D打印技术在医疗器械领域的应用和流行，普通患者人群不满足于“削足适履”式的治疗方式，而转向“量体裁衣”式的个性化医疗。FDA逐渐从常规医疗器械中衍生出患者匹配器械这一类产品，保证产品在适用于常规患者人群范围内有一定的个性化应用，所以患者匹配器械仍可采用实质性等同比较或临床试验验证的数据支持上市前审批。

表1 定制类器械与人道主义用器械的监管比较Tab.1 Comparison of regulatory requirements between customized device and humanitarian use device

6 思考和讨论

6.1 借鉴国外监管模式，结合我国监管现状，研究制定定制类器械监管模式

研究制定我国定制类医疗器械监管模式，应充分研究各国监管部门对该类产品的监管模式，结合我国监管定制式义齿产品中积累的经验，并考虑我国医疗器械行业发展现状和临床需求，在保证安全、有效的前提下确定我国定制类器械的监管范围和具体要求。

FDA对定制器械和患者匹配器械两种定制类器械实行不同的监管模式是基于其法规体系和行业发展的历史进程。同样的，我们也需要结合国情和行业现状。当前，我国虽尚未建立定制类医疗器械的法规体系，但已批准了定制式义齿和手术导板两种定制类器械。其中，作为第二类医疗器械管理的定制式义齿，直到2011年才陆续完善了注册相关法规要求。2013年初，我国监管部门在全国范围内开展了定制式义齿生产监督检查。在同年7月发布的《进一步加强定制式义齿生产监管》[4]的通知中，明确了“严格门槛，完善义齿生产准入标准”和“强化监管，创新义齿生产监管方式”等监管要求。下一步在制定我国定制类医疗器械质量体系要求中应充分借鉴和考虑，并且针对不同定制类器械细化相关要求。

6.2 考虑定制类器械特点，明确相关部门职责，实行全生命周期监管

定制类医疗器械之所以可以实现个性化医疗，主要经过一系列工序完成。首先，医生需要对患者进行影像扫描和数据采集，这不仅是诊断的一部分，同时也是定制类器械设计输入的开端。其次，工程人员使用计算机建模和作图软件精确重建患者解剖结构，并与临床医生一起确定假体设计和手术方案，完成设计环节。然后，生产人员采用传统工艺或3D打印工艺生产加工出与患者解剖结构具有高匹配度的器械产品。最后，由医生操作将定制类器械应用于临床。相比常规器械，定制类器械研发设计环节很大程度上依赖于患者影像学数据的输入，同时考虑从诊断到治疗过程中病情的变化，医生在定制类器械设计环节将发挥更大的作用。只有临床医生、工程技术人员和生产加工人员共同合作完成医疗器械的设计和手术方案的制定，才能实现定制类产品的预期目标，这就在定制类器械的质量管理体系引入了一个新的风险点。在美国，定制器械的生命周期是从临床医生出具包括详细设计特征的书面处方后开始的。作为风险控制的一部分，需要对医生能力进行要求、对其行为进行规范。根据我国实际医疗现状，考虑监管对象，明确将临床机构或临床医生纳入监管的合理性和必要性。一方面，对医疗机构的能力进行确认，可以确保产品设计环节医疗和工程结合的持续性，保证产品的安全、有效和质量可控，使监管的覆盖面更全面。另一方面，义务和权利并存，可以鼓励医生参与医疗器械创新研发，加快研发到临床转化的进程。

如采用3D打印工艺生产定制类器械，根据FDA2016年新发布的《增材制造医疗器械技术考量》指南文件，生产企业需要针对3D打印所引入的包括原材料控制、3D打印机参数设置、产品性能验证等多个环节的风险重新进行评估，制定新的标准化操作程序、验证和确认方案等。

同时，上市后监管对于定制类医疗器械来说也是极其重要的。考虑到定制类器械的临床使用情况，可能出现一个或几个产品作为一个独立批次的情形，产品上市后的追溯、再评价和召回等工作都与常规产品有一定区别。这给企业的上市后监测和监管部门的上市后监管都带来了新的挑战。

6.3 政策扶持带动技术创新，以点带面，逐渐完善定制类器械法规体系

2014年，我国新修订的《医疗器械监督管理条例》和《医疗器械注册管理办法》颁布实施，随后陆续颁布了一系列与医疗器械生产、流通管理相关的法规和规章，初步形成了针对医疗器械全生命周期监管的法规体系框架。同时，监管部门还专门建立了针对创新型医疗器械、国家重点专项或临床有明显优势的医疗器械的特殊审批途径，如《创新医疗器械特别审批程序（试行）》、《医疗器械优先审批程序（意见征求稿）》等，要求监管部门在标准不降低、程序不减少的前提下，对创新医疗器械的注册检测、临床研究、审评审批等环节予以专人负责、优先审评，鼓励企业的研发创新。

定制类器械是一类特殊的、创新型的医疗器械，它基于常规器械，但无论是产品设计研发、生产加工、上市后追溯和监测，对整个行业提出了新的要求，带来了新的挑战。同时，虽然近几年定制器械的需求在不断增加，但总体来说，相关产品的临床使用数据较少，尚未形成长期的安全性和有效性结论。但是，就如同对于新事物的认识是一个逐渐深入的过程一样，法规体系建设也是一个渐进的过程，从制定初步的市场准入基本要求开始，再不断积累临床应用的数据和监管经验，逐步完善配套技术指导原则、体系管理和临床使用的技术要求，是解决目前定制类医疗器械临床需求的有效方法，也是引导行业健康发展的必要途径。

[1] U.S. Food and Drug Administration. Custom device exemption guidance for industry and food and drug administration staff[R/OL]. http://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/ deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm415799.pdf.

[2] U.S. Food and Drug Administration. Designating humanitarian use device (HUD) [R/OL]. 2015-09-16. http://www.fda.gov/ forindustry/developingproductsforrarediseasesconditions/designati nghumanitarianusedeviceshuds/default.htm.

[3] U.S. Food and Drug Administration. Humanitarian device exemption[R/OL]. 2015-06-04. http://www.fda.gov/medicaldevices/ deviceregulationandguidance/howtomarketyourdevice/ premarketsubmissions/humanitariandeviceexemption/default.htm

[4] 国家食品药品监督管理总局. 食药监办械监〔2013〕30号 国家食品药品监督管理总局办公厅关于进一步加强定制式义齿生产监管的通知[R/OL]. http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0845/82134. html.

1注：本文中“常规医疗器械”指通过510(k)和PMA审批上市的产品，不包括人道主义用器械、定制器械等豁免510(k)和PMA要求、可另行审评审批的器械产品。

2注：为方便理解而归类，非官方定义。

3注：第514条款和第515条款分别指医疗器械一般应符合的性能标准要求和PMA要求。

4注：前者可被称为医生中心（physician-centric）定制器械，后者被称为患者中心定制器械（patient-centric）定制器械。

Study of Regulatory Requirements of Customized Device in the U.S.

【Writers】MIN Yue, LIU Bin Center for Medical Device Evaluation of CFDA, Beijing, 100044

This article introduces the regulatory requirements of customized device in the U.S. And it also proposes suggestion and reference through comparative study on relationship among customized device, humanitarian use device and 3D printing device，and on similarities and differences of American regulatory requirements between customized device, and humanitarian used device.

regulatory requirements, medical device, customized device, custom device, patient-matched device

F203

A

1671-7104(2017)01-0043-05

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.01.012

2016-09-26

闵玥，E-mail: minyue@cmde.org.cn

对比了定制类器械与人道主义用器械的异同，为建立我国定制类医疗器械法规体系提供参考。