复方左旋多巴制剂与帕金森病患者同型半胱氨水平及认知损害的相关性分析*

何剑波,李会琪,翟洁敏,郭 强,沙娟娟,姚 力

西电集团医院神经内科(西安710077)

·药物与临床·

复方左旋多巴制剂与帕金森病患者同型半胱氨水平及认知损害的相关性分析*

何剑波,李会琪,翟洁敏,郭 强,沙娟娟,姚 力

西电集团医院神经内科(西安710077)

目的: 探讨复方左旋多巴制剂与帕金森病(PD)患者同型半胱氨酸(Hcy)水平及认知损害的关系。方法：选择符合标准的50例单纯应用复方左旋多巴制剂治疗的PD患者,同时设25例健康对照组；观察PD患者继续坚持服用复方左旋多巴制剂1年后的血浆Hcy、叶酸水平及MoCA评分变化情况。结果：与对照组相比,PD患者基线治疗时及治疗1年后,Hcy水平高,叶酸水平低,MoCA评分低(P<0.05或P<0.01)；与基线治疗时比较,复方左旋多巴制剂治疗1年后,Hcy水平进一步升高,叶酸水平进一步降低,MoCA评分更低(P<0.05)；经相关性分析,美多芭等效用量与Hcy水平呈正相关(r=0.614,P<0.05)，与MoCA评分呈负相关(r=-0.736,P<0.05)；与叶酸水平无相关性(r=0.237,P>0.05)。Hcy与MoCA评分呈负相关(r=-0.889,P<0.01)；叶酸与MoCA评分不相关(r=0.279,P>0.05；叶酸与Hcy水平负相关(r=-0.529,P<0.05)。结论：长期应用复方左旋多巴制剂治疗,可导致PD患者血浆Hcy水平的进一步增高,并加重患者的认知损害。

近年来国内外大量的研究支持帕金森病(Parkinsondisease, PD)患者有较高的血浆同型半胱氨酸(Homocysteine, Hcy)水平,Hcy是PD可能危险因素,并与PD的认知损害有关。PD患者Hcy水平高,除与先天性遗传性因素如亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFRC677T基因突变影响Hcy代谢外,受后天因素的影响也很大,如生活习惯,合并疾病,应用药物等因素，均可通过影响叶酸、维生素B12等的吸收和代谢而导致Hcy水平升高。一些国内外研究发现应用左旋多巴治疗也是导致PD患者的Hcy水平增高的一个重要因素，但研究结果不一[1]。本研究拟探讨长期应用复方左旋多巴制剂对PD患者Hcy水平及认知损害的影响。

对象和方法

1 研究对象 符合2006年中华医学会神经病学分会运动障碍及帕金森病学组制定的PD诊断标准,单纯服用复方左旋多巴制剂美多芭和息宁的患者,排除合并使用其他抗震颤麻痹药物,排除合并有影响叶酸、B族维生素吸收和代谢疾病者。共纳入符合标准的PD患者50例为PD组,其中女22例,男28例；平均年龄(68.85±13.14)岁；平均受教育年限(7.63±6.25)年；平均病程(4.29±2.11)年；平均起病年龄(58.44±11.57)岁；H-Y分期平均(2.35±1.28)级；平均UPDRSⅢ评分(28.73±14.38);PD患者应用复方左旋多巴治疗基线时情况，平均用药时间(3.55±1.57)年,其中应用美多芭(左旋多巴/苄丝肼)35例,息宁(卡比多巴/左旋多巴控释片)10例,联合应用两药者5例。健康对照组25例,女11例,男14例；平均年龄(64.24±8.54)岁；平均受教育年限(8.44±5.93)年。两组在年龄、性别、受教育年限方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2 治疗方法 PD患者入组后继续接受单纯复方左旋多巴制剂治疗1年,治疗遵循个体化治疗原则，以个体化剂量,既达到改善运动障碍,又把运动并发症控制在最低程度,服用复方左旋多巴剂量范围(换算为美多芭等效剂量)为 375～1125 mg，最大不超过1250 mg。发生药物治疗相关的运动并发症时,给予调整复方左旋多巴剂量、用药次数及改换剂型等处理,不联合应用多巴胺受体激动剂(DA)如普拉克索、吡贝地尔,单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B)如司来吉兰,以及儿茶酚胺-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂如恩他卡朋等药物,复方左旋多巴剂量换算美多芭等效(左旋多巴/苄丝肼)等效剂量,按125 mg左旋多巴/苄丝肼=卡比多巴/左旋多巴控释110 mg换算。

3 观察项目 所有患者在基线治疗时及治疗后1年：①采用统一帕金森病评定量表(UPDRS 3.0)的第三部分进行运动状态检查(在药物开期评定)，并评定帕金森病(H-Y)分期。②药物治疗相关的运动并发症等。③采用蒙特利尔(MoCA)认知量表行认知功能检查(在药物开期评定)，总分30分。④采用德国罗氏诊断罗氏Cobas C501比浊法测定Hcy水平,采用罗氏Cobas E601电化学发光法测定叶酸水平。

结 果

1 对照组、PD组基线治疗时及治疗1年后血浆Hcy、叶酸水平、MoCA评分及平均美多芭等效用药剂量、UPDRSⅢ、H-Y分期情况比较 见表1。与对照组相比，PD患者基线治疗时及治疗1年后，Hcy水平高，叶酸水平低，MoCA评分低，差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；治疗1年后与基线治疗时相比，复方左旋多巴用量显著增高(P<0.05)，而UPDRSⅢ评分与H-Y分期无显著变化(P>0.05)；Hcy水平增高，叶酸水平降低，MoCA评分降低(P<0.05)。

表1 对照组、PD组基线治疗时及治疗后1年血浆Hcy、叶酸水平、MoCA评分、平均美多芭等效剂量、UPDRSⅢ及H-Y分期比较

注：与对照组相比，*P<0.05,△P<0.01；与基线治疗时相比，▲P<0.05

2 美多芭等效用量与Hcy、叶酸水平、MoCA评分相关性分析 美多芭等效用量与Hcy水平呈正相关(r=0.614,P<0.05)，与MoCA评分呈负相关(r=-0.736,P<0.05)；与叶酸水平无相关性(r=0.237,P>0.05)。Hcy与MoCA评分呈负相关(r=-0.889,P<0.01)；叶酸与MoCA评分不相关(r=0.279,P>0.05；叶酸与Hcy水平负相关(r=-0.529,P<0.05)。

3 治疗期间相关运动并发症 复方左旋多巴治疗期间发生治疗相关运动并发症11例，发生率22%。其中4例异动症，表现为头颈躯干、肢体的舞蹈性或不自主运动；6例出现治疗相关症状波动，5例在剂末发生，1例剂峰、剂末均发生；1例出现药物相关肌张力障碍，表现为夜间下肢痛性痉挛。均予调整复方左旋多巴剂量，或用药次数，或改换剂型等处理。

讨 论

PD是一种发病率仅次于阿尔茨海默病进展加重的神经系统变性疾病，如不经治疗，自然病程约10～15年。左旋多巴治疗PD有百年历史，目前仍是PD的标准化治疗药物，其可改善患者强直、少动、震颤等核心运动障碍症状，提高患者生活质量，延长生存期。但左旋多巴因严重的外周脱羧副作用和进入血脑屏障的数量不足，临床应用受到限制[2]。左旋多巴的复方制剂克服了这方面的副作用，是治疗PD最有效的药物，目前国内主流用药和患者易获得的左旋多巴的复方制剂包括美多芭(左旋多巴/苄丝肼)和息宁(卡比多巴/左旋多巴控释片)两种。左旋多巴虽然是PD治疗的金标准，但通常在左旋多巴治疗PD 约5～10年后，50%以上的患者会出现疗效减退、药物治疗相关运动并发症如异动症、症状波动、肌张力障碍等，并出现不同程度的认知损害、精神症状。

近年来临床研究发现应用左旋多巴治疗的PD患者Hcy水平高于非左旋多巴治疗者，认为PD患者Hcy增高主要由左旋多巴引起，而且MTHFR基因型会影响Hcy升高的水平。国内学者研究认为左旋多巴可能是导致PD患者发生Hcy升高的独立的危险因素之一[3]；也有研究认为PD患者Hcy升高是由于左旋多巴制剂的应用以及MTHFRC677T 突变致酶代谢异常等共同作用而发生的[4]。左旋多巴导致Hcy增高的原因，目前认为可能是左旋多巴干扰了人体内Hcy的代谢所致[5-6]。

本研究纳入复方左旋多巴制剂治疗的PD患者为研究对象，平均病程(4.29±2.11)年，H-Y分级平均(2.35±1.28)级，应用复方左旋多巴治疗平均用药时间(3.55±1.57)年，均系长期单纯应用复方左旋多巴制剂治疗的中晚期PD患者，观察继续复方左旋多巴制剂治疗1年后，对患者同型半胱酸水平和认知损害的影响。结果提示长期应用复方左旋多巴治疗的中晚期PD患者，在增加复方左旋多巴用量的基础上，可维持患者运动状态和病情分期相对稳定，疗效持续，但出现治疗相关运动并发症，并导致患者Hcy水平进一步增高，认知损害进一步加重，且复方左旋多巴的用量与Hcy水平及认知损害呈正相关。

选择经典的左旋多巴复方制剂治疗PD患者时，要综合患者病情、并发症，患者对运动功能的需求, 采取个体化治疗，把握使用左旋多巴复方制剂的时机和剂量及联合用药，以减轻其长期用药，剂量逐渐增大，造成Hcy增高，继发多巴胺神经元损伤及认知损害。同时，建议可监测PD患者的Hcy、叶酸水平，必要时可考虑加用叶酸口服，以降低体内升高的Hcy水平，防治其诱发PD病情进展及认知损害。

[1] 于会艳, 秦 斌, 曾湘豫,等.帕金森病患者伴发高同型半胱氨酸血症的相关因素分析[J].卒中与神经疾病杂志, 2010,17(2):83-85.

[2] 王惠民，吴定怀，刘小红，等.滋肾养肝熄风通络法配合美多芭治疗帕金森症病30例[J].陕西中医，2007，28(6)：668-669.

[3] 刘 艳, 李海涛, 冷 静,等.左旋多巴治疗帕金森病时测定血同型半胱氨酸水平的临床意义[J].现代生物医学进展,2015,12(15):2310-2312,2340.

[4] Fong CS, Shyu HY, Shieh JC,etal. Association of MTHFR,MTR and MTRR polymorphisms with Parkinson's disease among ethnic Chinese in Taiwan[J]. Clin Chim Acta, 2011, 412(3-4):332-338.

[5] Bottiglieri T, Arning E, Wasek B,etal. Acute administration of L-DOPA induces changes in methylation metabolites, reduced protein phosphatase 2A methylation,and hyperphosphorylation of Tau protein inmouse brain[J].J Neurosci,2012,32 (27) ：9173 -9181.

[6] 邢红霞, 王兴平, 殷 闯, 等.长期应用不同剂量左旋多巴对帕金森病大鼠模型学习记忆能力和同型半胱氨酸的影响[J]. 脑与神经疾病杂志,2011,19(4)：265-270.

(收稿：2016-04-11)

*西安市卫生局科技项目(2012033)

帕金森病/药物疗法 左旋多巴/治疗应用 半胱氨酸/血液 认知障碍/并发症

R742.5

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10.3969/j.issn.1000-7377.2017.02.047