银苓消肿丸治疗湿热痹阻型类风湿关节炎临床疗效及安全性观察*

武 晔，王晓磊 ， 姜淑华，胡丽伟，平利峰

1.河北省沧州中西医结合医院骨科(沧州061000)，2.河北省沧州中西医结合医院风湿免疫科(沧州061000)

银苓消肿丸治疗湿热痹阻型类风湿关节炎临床疗效及安全性观察*

武 晔1，王晓磊2△， 姜淑华2，胡丽伟2，平利峰2

1.河北省沧州中西医结合医院骨科(沧州061000)，2.河北省沧州中西医结合医院风湿免疫科(沧州061000)

目的：观察银苓消肿丸治疗湿热痹阻型类风湿关节炎的临床疗效及安全性。方法：100例类风湿关节炎(湿热痹阻型)的患者随机分为两组，每组50例。对照组口服来氟米特加甲氨蝶呤治疗；观察组在对照组的基础上加用银苓消肿丸。观察两组在治疗前后中医证候疗效、中医临床症状积分、ACR20、ACR50、IL-1、IL-6、BAFF的变化，同时观察血常规、肝肾功能等安全性指标的变化以了解其临床应用安全性。结果：观察组能明显降低中医临床症状积分(P<0.05)，尤其在麻木、肿胀等症状改善来讲，表现差异尤为显著。治疗1年后观察组ACR20、ACR50分别为84%、76%显著高于对照组76%、62%(P<0.05)。银苓消肿丸能够更好降低IL-1、IL-6、BAFF含量，能够显著减轻和缓解患者的临床症状。两组在肝肾功能等安全性指标的比较中无明显差异，提示安全性疗效两组相当。结论：在联合慢作用药基础治疗上加用银苓消肿丸治疗湿热痹阻型类风湿关节炎改善肿胀、麻木等中医证候有良好效果，并有较好的临床疗效及安全性。

类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是常见的自身免疫性疾病，临床症状主要以关节和滑膜发生病变为主[1]，且在活动期未引起重视及正规治疗，可影响软骨、骨及周围结缔组织的炎症反应，出现关节肿痛、活动受限，同时也会引起呼吸系统、心脑血管系统受损，其中呼吸系统中的肺部疾病较为明显。从中医角度来看，RA属于“痹证”范畴，最常见类型为湿热痹阻型，本文研究银苓消肿丸联用西药对湿热痹阻型RA的临床疗效及用药安全，现报告如下。

材料与方法

1 一般资料 收集2015年3月至2016年3月我院收治的100例湿热痹阻型类类风湿关节炎(RA)患者，纳入标准：①所有患者均符合中西医诊断标准，西医诊断标准参考美国风湿病学会RA分类标准[2]。中医诊断标准参考《中医病症诊断疗效标准》[3]中关于湿热痹阻型“痹症”的描述，具体标准如下：关节或肌肉局部红肿，灼热，疼痛，有重着感。次症：发热，口渴不欲饮，步履艰难，尿黄，烦闷不安。舌脉：舌质红，苔黄腻，脉濡数或滑数。②患者年龄超过18岁，低于65岁。③心、肝、肾等脏器功能正常。④患者无精神意识障碍。⑤征得患者及其家属同意，并签署知情同意书。⑥入组前一个月内未接受相关治疗。排除标准：①患者的RA未处于活动期，机体的类风湿因子等指标正常。②长期服用激素类药物的患者。③年龄不在18～65岁之间及妊娠妇女。④合并患有血液疾病和高血压等疾病的患者。⑤患者依从性差。按照随机数字法将所有患者分为观察组和对照组。观察组50例，男19例，女31例；年龄17～64岁，平均 (45.1±13.1)岁；病程6个月至19年，平均(6.69±5.68)年。对照组50例，男17例，女33例；年龄1～65岁，平均 (43.9±11.9)岁；病程6个月至17年，平均(6.72±5.02)年。两组患者的基线资料差异无统计学意义 (P>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法 对照组：饭后口服10 mg来氟米特，2次/d；同时口服10 mg甲氨蝶呤(国药准字H14022462)，每周晚1次。观察组：在对照组基础上增加服用银苓消肿丸(由金银花、薏苡仁、紫花地丁、当归、川芎、地黄、茯苓、车前子、川木通、桑枝、秦艽、牛膝组成，国药准字Z20050784)，银苓消肿丸由河北省沧州中西医结合医院制剂室提供。用法：每次6 g，饭后口服， 3次/d。前后观察1年，在治疗前后均观察并记录相关指标。

3 观察指标 ①观察患者的临床疗效，包括晨僵、肿痛及麻木等症状；②详细记录并统计分析患者的中医临床症状积分；③采用疼痛视觉模拟评分(VAS)对患者的疼痛感进行评分。应用Westergren法测定患者的血沉情况；采用单向免疫扩散法测定患者血清中C反应蛋白(CRP)水平；应用乳胶凝集试验法测定类风湿因子滴度(RF)水平。采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中IL-6、IL-1、BAFF水平。同时密切关注患者用药后的不良反应。分别于治疗前后，详细记录所有患者的关节基本情况，如肿胀数目、压痛数目及其功能等。

4 疗效标准 中医证候疗效判定标准：患者的临床疗效评价标准参考《中药新药临床研究指导原则》[4]，分为四个级别，痊愈：临床症状消失或基本消失，中医证候积分减少率超过95%，相关检测指标恢复正常；显效：临床症状明显改善，中医证候积分减少率超过70%，而低于95%，相关检测指标明显改善；有效：临床症状好转，中医证候积分减少率超过30%，而低于70%，相关检测指标改善；无效：临床症状无任何改善，甚至加重，中医证候积分减少率低于30%，相关检测指标无改善。RA病情改善ACR标准：RA病情改善ACR标准采用美国风湿病学会推荐的ACR20、ACR50。ACR20定义为关节肿胀及触痛关节数目改善情况为20%，另外以下5个指标中3个指标的改善情况达20%：患者自身评估、医师的整体评估疾病、患者评估疼痛程度、活动期检测指标水平及关节丧失程度。ACR50的定义类比ACR20。

结 果

1 两组临床疗效比较 观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效对比[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2 两组临床症候疗效比较 两组临床症候治疗后均比治疗前改善明显，且观察组改善更为明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后临床症候比较

注：与同组治疗前对比,*P<0.05；与对照组治疗后对比,#P<0.05

3 两组ACR20、ACR50比较 两组患者0月、12月ACR20、ACR50比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

4 两组治疗前后IL-1、IL-6、BAFF含量等指标的对比 两组治疗后ESR、CRP、IL-1、IL-6、BAFF与治疗前比较均有明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。且观察组ESR、CRP、IL-1、IL-6、BAFF的下降程度更优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 两组患者0月、12月ACR20、ACR50比较[例(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

表4 两组治疗前后各指标的对比

注：与同组治疗前对比,*P<0.05；与对照组治疗后对比,#P<0.05

5 两组患者不良反应比较 银苓消肿丸联合西药观察组出现3例不良反应，主要表现为腹泻、胃痛或皮疹，程度轻，发生率为6%；对照组出现4例不良反应，主要表现为胃痛、白细胞水平轻度下降、恶心呕吐、转氨酶升高等，程度轻，发生率为8%，患者的肾功能未受损。两组不良反应发生率之间的差异无统计学意义 (P>0.05)。

讨 论

RA的发病原因众多，但是其具体致病原因尚未明确。总的来说，RA是在受到遗传因素影响的基础上，加上外界因素诱发的疾病[5]。另外，生活环境、性别、气候对于RA的形成和发展具有紧密联系。随着最近几十年对T细胞谱系认识程度的加深，临床医生对于RA的病理机制的研究飞速发展。目前大多数专家认为RA是由于抗原呈递细胞和CD4+T细胞相互作用导致的，近年来的研究认为,细胞因子网络是RA病理破坏过程的关键环节，其中起主要作用的是白介素l(IL-l)和白介素6(IL-6)，两者参与RA的形成与发展，并诱导滑膜血管翳的形成[5-6]。此外，大量的动物实验研究证实B淋巴细胞与自身免疫性关节炎密切相关[7-8]，其中的代表药物利妥昔单抗治疗难治性RA疗效显著，表明B淋巴细胞对于RA的发病具有重要意义。B淋巴细胞刺激因子(BAFF)是B 淋巴细胞共刺激因子的一种，对于B淋巴细胞的增殖和分化及体液免疫具有重要作用[9]，美国风湿病学会在2009年对治疗RA提出推荐治疗方案:早期应用MTX，尤其近2年重新提出作为类风湿首选药物或以此药为基础进行联合治疗[6]。甲氨蝶呤能明显抑制T淋巴细胞的功能，尤其抑制抗体生成及细胞免疫。来氟米特(LEF)通过抑制络酸激酶的活性来抑制T细胞的激活和增值，同时具有抗炎作用，已成为治疗RA的公认疗法[10]。

类风湿关节炎属中医“痹病”的范畴，是由于风、湿、寒、热等外邪侵袭机体，使经络闭阻，从而影响气血的正常运行，诱发关节处出现酸痛、屈伸不利或肿大变形等症状。痹病的发生多与素体肝肾亏虚，复感风寒湿邪或风湿热邪有关。对于痹症湿热痹阻型的治疗，多以祛风湿药中的祛风湿热药为主，辅以活血化瘀药和补虚药，是中医治疗痹症湿热痹阻型的基本配伍规律[4]，银苓消肿丸即符合该配伍规律。方中金银花味甘，性寒，清热解毒，且有轻宣疏散之效；薏苡仁味甘、淡，性微寒，清热利湿、通络宣痹、健脾，常用于风湿痹痛、筋脉挛急；紫花地丁味苦，性寒，功擅清热解毒，当归、川芎养血活血通脉；川木通利水通淋，通血脉、利湿热，可用于湿热痹症，但用量不宜过大；地黄味甘、苦，性寒，清热凉血、养阴生津；茯苓味甘、淡，性平，利水渗湿、健脾化痰；车前子味甘、性寒，利水渗湿、止痛、除湿痹；桑枝味苦，性平，祛风通络止痛，常用于风湿痹痛、四肢拘挛，尤宜于上肢痹痛；秦艽味苦、辛，性微寒，可以祛除风湿、舒筋活络、清热，可以用于治疗风湿痹痛或关节痉挛，不论新久，偏寒偏热，均可配伍应用；牛膝味苦、酸，性平，补肝肾、强腰膝、引火下行，通血脉而利关节。全方共奏清热利湿、活血化瘀、消肿止痛之功。方中以祛风湿热药为主，辅以补肝肾、活血化瘀、清热解毒之品。总之，诸药配伍起到湿热除，气血畅，痹自除、肿渐消之效。

本研究中对照组使用甲氨蝶呤联合来氟米特治疗，保证了RA的基础治疗。研究结果提示，在西药治疗基础上联合银苓消肿丸具有较好的临床疗效。本次研究发现，与对照组相比，观察组患者的总有效率和临床相关指标明显改善，另外，经过1年的治疗后，表4中两组RA患者血清中IL-1、IL-6和BAFF的水平显著低于治疗前，同时ESR、CRP水平与治疗前比较也降低。从血清中IL-1、IL-6和BAFF的水平和ESR、CRP水平也可看出，这些细胞因子和炎症因子水平明显下降，揭示银苓消肿丸通过降低IL-1、IL-6和BAFF的表达水平，从而发挥抗炎和抗风湿的功效，同时也说明其作用机制与下调相关因子的表达相关。在治疗过程中及时检测这些指标可以对药物的疗效进行初步掌握，并有利于制订个体化治疗方案。

[1] 刘雪涛,李 庆.类风湿性关节炎治疗药物进展[J].现代生物医学进展,2015,15(6):1171-1173,1014.

[2] 中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊治指南[J].中华风湿病学杂志,2003,7(4):250-254.

[3] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准[M].南京:南京大学出版社,1994:48-49.

[4] 国家食品药品监督管理总局.中药新药临床研究指导原则[M].北京:中国医药科技出版社,2002：116.

[5] 于笑霞,王晓磊,章 鹏,等.通痹胶囊治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎疗效观察[J].现代中西医结合杂志,2015,24(34):3797-3798.

[6] 赵 薇,董晓薇,舒 震,等.类风湿性关节炎滑膜细胞中DDR2相互作用蛋白的筛选[J].宁夏医科大学学报,2015,37(9):1000-1003,1012,封2.

[7] Looney RJ.B cell-targeted therapy for rheumatoid arthritis:an updateon the evidence[J].Drugs，2006,66:629-639.

[8] Tardivel A,Tinel A,Lens S,etal.The anti-apoptotic factorBcl-2 can functionally substitute for the B cell survival butnot for the marginal zone B cell differentiation activity of BAFF[J].Eur J Immunol,2004,34(2):509-518.

[9] Saito E,Fujimoto M,Hasegawa M,etal.CD19-dependentBlymphocyte signaling thresholds influence skin fibrosisand autoimmunity in the tight-skin mouse[J].ClinInvest,2002,109(11):1453-1462.

[10] 劳志英,倪立青,张之澧,等.来氟米特治疗类风湿关节炎双盲试验[J].中国新药与临床杂志,2001,20(2):94-97.

(收稿：2016-08-11)

*河北省中医药管理局中医药类科研计划课题(2016264)

关节炎, 类风湿/中医药疗法 湿热 @银苓消肿丸

R593.22

A

10.3969/j.issn.1000-7369.2017.02.024

△通讯作者