老年骨性关节炎的诊治进展

孙晓迪 潘寅兵

老年骨性关节炎的诊治进展

孙晓迪 潘寅兵

潘寅兵 副教授

骨性关节炎(osteoarthritis,OA)是一种多发于中老年人群的,以关节软骨的变性、丢失以及关节边缘和软骨下骨质再生为特征的慢性、退行性关节疾病。临床上以活动后关节痛、活动受限和关节变形为特点,常累及膝、髋、脊柱、肩、踝等负重关节及手的小关节。

OA发病机制尚不清楚,分为原发性和继发性两大类,继发性OA常因机械解剖学异常、炎症、创伤等因素所致,而原发性OA可能与年龄、肥胖、遗传、性别、种族等因素有关。其中,年龄是最重要的危险因素。OA在<40岁的人群中并不常见,但>65岁的人群中,超过半数以上的老年人会有膝关节OA的临床或影像学表现,而在>75岁的人群中,几乎每人都至少有1个关节出现上述OA的表现[1-2]。本文将围绕老年人OA的诊疗新进展进行简要的概述。

1 诊断

1.1 症状及体征 OA的诊断主要依据详细的病史和体格检查,可伴或不伴有影像学的证据。一般早期表现为间断性的、深在的、定位不佳的活动后关节局部的疼痛,休息或使用普通的镇痛药物可缓解。随着病情的进展,病人表现为在进行之前耐受良好的活动时,即可出现持续性的剧烈疼痛,使用镇痛药物效果不佳,并可出现关节的夜间痛和静息痛,导致关节活动受限和关节功能降低。OA可引起病人晨僵,持续时间一般≤30 min,活动后可缓解。部分OA病人关节活动时可出现摩擦音,可伴或不伴有相关疼痛。累及负重关节的OA病人,可出现异常的防痛体形或步态。

体格检查表现为受累关节区域广泛的压痛,被动活动时的关节痛,关节活动时摩擦音,关节活动受限,关节肥大,关节强直、僵硬等,严重时可出现关节畸形、脱位,晚期时可出现受累关节周围肌肉萎缩。但关节局部炎症性的改变,如红、肿、热等较少见。

1.2 实验室检查 实验室检查通常并非诊断OA所必须。炎性标志物如血沉(ESR)、C反应蛋白、免疫学指标、和尿酸等多在正常范围,如无特殊情况,多不需要检查。只有当治疗效果不佳或尚不能确诊时,一般才会考虑进行辅助检查。OA病人关节液呈清亮黏稠状,白细胞计数<2000个/ml,革兰染色和培养呈阴性。目前,用单克隆抗体、滑液标志物、尿吡啶交叉链(软骨分解产物)等作为OA诊断标记物的研究正在进行中。未来,早期OA标记物的发现将有助于OA的诊断、病情的监测以及靶向治疗等。

1.3 影像学检查 X线平片检查有助于确定OA的诊断和进行相关鉴别诊断。OA典型的X片可表现为关节间隙变窄或消失、关节边缘骨赘形成、软骨下骨囊肿和软骨下骨硬化等,但X线平片对OA早期的病理特征变化并不敏感。

CT和核磁共振成像(MRI)很少常规用于OA的诊断,除非对诊断存有疑问或高度怀疑存在其他病因,如半月板损伤等。CT可有助于髌股关节处力线不良的诊断,MRI可发现软骨细化、软骨下骨的变化、骨赘等,也可直接观察到软骨以及其他关节组织(如半月板、肌肉、肌腱、关节积液等)。超声检查现被研究用于监测关节软骨的退变。骨扫描有助于将OA与骨髓炎和骨转移相鉴别,但这些均不是OA诊断的常规检查。

2 治疗

OA治疗的目标包括:控制症状,阻止病程进展,最大限度地减少功能障碍以及改善生活质量。治疗方法有非药物治疗、药物治疗、微创介入治疗和外科手术治疗等,其选择的主要依据是关节病变严重程度、持续时间、病人意愿、年龄等因素,老年病人还需要特别考虑合并症(如心血管疾病等)、一般状况等。

2.1 非药物治疗

2.1.1 改良生活方式:生活方式的改良包括减重，将跑或跳等锻炼方式改为游泳或者骑单车,最大限度地减少可能恶化病程的活动,如爬楼梯等。对罹患OA的肥胖病人而言,减重对控制症状和延缓病程均十分有益。

2.1.2 物理治疗:水上或陆上运动、有氧步行、股四头肌的锻炼、抗阻训练、瑜伽、太极等均可以减轻OA病人的疼痛和功能障碍,且上述运动也有助于减重。脉冲电磁场刺激或经皮电刺激通过降低痛觉的痛阈来减轻OA病人的疼痛[3]。超声治疗可改善OA病人的关节功能,明显降低病人的疼痛评分[4]。浴疗常用于治疗OA,但其科学依据仍不充分[5]。有研究表明浴疗合并磁疗法可改善手关节OA病人的疼痛和功能,提高病人的生活质量[6]。

2.1.3 针刺治疗:针刺治疗OA的机制尚不清楚,可能与调节疼痛相关的神经递质有关。研究表明针刺疗法可以缓解OA病人的慢性疼痛,改善关节功能,尤其联合药物治疗时,疗效更佳[7]。也有研究指出,针刺治疗虽可适度缓解OA病人的疼痛,但随着时间的推移,疗效逐渐减弱,维持时间≤6月[8]。

2.1.4 支具和辅助装置:支具和辅助装置可以通过限制受累关节的过度活动来减轻疼痛,并帮助支撑病人疼痛或不稳定的关节。如膝关节减压支架可以帮助膝关节OA病人减轻疼痛和改善躯体功能。拇指人字夹板可以减轻第一腕掌关节OA病人的疼痛评分。辅助装置常用于减轻承重关节的负担,比如拐杖可减轻膝或髋关节OA病人的承重负荷。

2.2 药物治疗

2.2.1 镇痛药物

2.2.1.1 对乙酰氨基酚:对乙酰氨基酚常被视为治疗OA疼痛的一线用药,用于缓解病人轻至中度的疼痛症状。若口服有效,对乙酰氨基酚可长期服用,既往认为每日最大剂量≤4 g,一般不会发生相关不良反应以及肝脏损害。但近年来的临床证据表明,服用对乙酰氨基酚的风险远大于收益(尤其是长期服用时),可引起胃肠道不良反应,导致肝脏毒性,甚至是多器官衰竭,肝病病人应慎用[9]。因此,目前观点是将对乙酰氨基酚视为可短期使用的有效镇痛药物,但长期使用应谨慎。

2.2.1.2 非甾体类抗炎药(NSAIDs):研究表明,早期OA病变存在关节炎症,且免疫系统的激活是驱动OA发生发展的重要因素[10]。NSAIDs通过抑制环加氧酶(cyclooxygenase,COX)来阻止前列腺素的合成,从而发挥抗炎和镇痛作用,是临床上治疗OA首选的一线用药,依据对COX-2选择性不同,可分为非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制剂。NSAIDs的镇痛作用优于对乙酰氨基酚,尤其是对夜间痛和全身疼痛,但有更大的不良反应[11]。胃肠道反应是NSAIDs最常见的不良反应,可导致消化道溃疡或出血,其他还包含肾脏、心脑血管等方面的不良反应。选择性COX-2抑制剂与非选择性NSAIDs药效相似,且其胃肠道的安全性提高,适用于病人的长期服用。但与非选择性NSAIDs相比,选择性COX-2抑制剂引起心脏方面的风险增加(如心肌缺血、梗死等),如病人合并有心肌缺血或脑血管疾病应禁用[12]。而非选择性NSAIDs与胃黏膜保护剂合用,可以获得与选择性COX-2抑制剂相似的胃肠道安全性,且花费更低廉。反对将2种不同的NSAIDs药物合用,不仅不能提高镇痛作用,反而导致不良反应增加[13]。需要指出的是,老年OA病人大多长期服用低剂量阿司匹林,以期获得心血管的保护作用,而NSAIDs与阿司匹林合用后,可导致不良反应增加。如阿司匹林与选择性COX-2抑制剂合用,其可部分抵消选择性COX-2抑制剂的胃肠保护作用[14]。同样,在口服阿司匹林之前,服用布洛芬,可抑制阿司匹林的心血管保护作用[15]。

2.2.1.3 阿片类药物:阿片类药物不是治疗OA的一线用药,只有在传统镇痛方法止痛效果欠佳或者病人不能耐受时,才考虑使用。通常也仅是小剂量弱阿片药物的短期使用,老年病人使用时应更加谨慎。曲马多是弱μ受体激动剂,并能阻止去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取,使用风险较小,是临床治疗OA中应用最多的阿片药物。

2.2.1.4 抗抑郁药物:OA病人疼痛的产生是多因素的,常在疼痛症状中夹杂有抑郁和神经病理性疼痛。度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂,具有抗抑郁与中枢镇痛作用,可缓解OA病人的疼痛,并改善其关节功能,美国FDA已批准将度洛西汀用于OA的治疗[16]。

2.2.1.5 其他:中枢性肌松剂可用于治疗OA所继发的肌痉挛,并产生一定的镇痛作用。最近的研究表明,OA引起的疼痛状态既包括伤害性疼痛,也包括神经病理性疼痛,提示可使用治疗神经病理性疼痛的药物,如Ca2+通道阻滞剂、抗惊厥药物以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂等来治疗OA[17]。

2.2.2 局部外用药:局部外用药因效果良好,全身不良反应少,目前正在逐渐成为治疗OA的一线用药,尤其适用于老年人或者合并症较多的病人。常用的局部外用药物有NSAIDs和辣椒碱,推荐每天使用3～4次,常见的不良反应主要是皮疹、皮肤灼热感、皮肤瘙痒等。

2.2.2.1 NSAIDs:局部外用NSAIDs药物常被用于膝及手关节的OA,其疗效与口服NSAIDs相当,且胃肠道等不良反应明显降低[18]。研究表明,1%双氯芬酸钠乳膏可长期(12月)安全用于老年膝关节OA病人,其在65岁以上及以下的人群中,心血管和胃肠道等的不良反应发生率相似[19]。

2.2.2.2 辣椒碱:辣椒碱是从辣椒中提取的成分,通过使神经脱敏,减少P物质的释放来发挥镇痛作用。辣椒碱被推荐为老年手关节OA病人的一线用药,同时,其可减轻膝关节OA病人50%的疼痛[20]。需注意的是,辣椒碱对神经脱敏的反应并非完全可逆,因此,其对自主神经的影响可能增加了糖尿病病人皮肤溃疡的风险[21]。

2.2.3 软骨补充剂:氨基葡萄糖和硫酸软骨素是临床最常用的软骨补充剂,曾广泛用于OA的治疗,但其疗效存有争议。此类药物被认为可直接补充软骨基质,减缓软骨降解,促进软骨合成。另外,还能够通过抑制软骨降解酶的活性,抑制软骨的破坏,从而发挥抗炎和促进软骨再生修复的作用[22]。但一项大规模氨基葡萄糖/硫酸软骨素OA干预试验(GAIT;n=1583)表明,与安慰剂组相比,氨基葡萄糖组、硫酸软骨素组和两者联合用药组OA病人,在总疼痛方面并未有显著降低。仅联合用药组中,中重度疼痛病人的疼痛症状显著减轻[23]。然而,一项持续2年的GAIT的辅助研究(n=572)表明,联合用药组并未降低OA病人关节间隙的丧失[24]。

2.2.4 改善病情的药物:此类药物是治疗OA的备选药物之一,可预防关节的损害或延缓已受累关节的病情恶化。双醋瑞因是促炎细胞因子白介素-1(IL-1)的抑制剂,被认为能持续改善OA病人的症状,同时可促进关节软骨的修复。而最近一项循证医学研究表明,双醋瑞因仅有极小的减轻OA病人疼痛的作用。鉴于此,欧洲医药管理处已经暂停了双醋瑞因治疗OA的推荐[25]。

2.2.5 骨再造药物:双磷酸盐类药物可减少软骨的分解,但因其疗效缺乏临床证据,尚未被推荐用于OA的治疗[9]。雷尼酸锶可以减轻膝关节OA病人的疼痛,改善其影像学变化[26],但新发现的心血管风险可能会限制雷尼酸锶今后的使用[27]。

2.2.6 其他:四环素类药物具有抗炎作用,并具有胶原酶、明胶酶的抑制作用。研究表明,多西环素类药物可以延缓关节软骨的降解和关节间隙的狭窄[28]。

2.3 微创介入治疗

2.3.1 关节内注射

2.3.1.1 糖皮质激素:关节内注射糖皮质激素可通过抗炎和抗伤害作用,在短期内(3周内)缓解膝关节OA病人的症状,改善关节功能[29]。尽管在短期内(1月内),糖皮质激素可维持相似的疗效,但其疗效持续时间短于透明质酸(hyaluronic acid,HA)和富血小板血浆(platelet-rich plasma, PRP)[30-31]。关节内注射糖皮质激素的频次一般至多为每3月1次,反复频繁注射可促进组织萎缩、关节破坏和软骨退变,而上述变化对早期OA病变进展尤为重要[14]。因此,关节内注射糖皮质激素对于早期OA病人,仅作为当出现关节炎和滑膜炎时,经保守或药物治疗无效后的二线治疗方法。

2.3.1.2 HA:HA是关节液的主要成分,一项研究膝关节OA注射药物疗效的meta分析显示,在短期内(<4周),糖皮质激素疗效较好,在中期(4～8周),糖皮质激素与HA疗效相似,而8周以后,HA疗效优于糖皮质激素[32]。虽然,FDA已于1997年批准HA用于膝关节OA的治疗,但对其疗效的质疑从未间断。最近的meta分析认为,HA疗效轻微或无效,且有增加严重不良反应的风险,应停止使用此类药物[33]。最新的国际OA研究协会已不再将HA推荐用于膝或髋关节OA的治疗。

2.3.1.3 PRP:关节内PRP注射可促进受损软骨修复,其是通过离心装置,把自体血中富含血小板的血浆收集、制备而成。PRP内含有激活的血小板所分泌的许多生长因子,后者可启动间质组织的修复,治疗受损退变的关节软骨。Rodriguez-Merchan[34]研究表明,与注射HA相比,关节内接受PRP注射的膝关节OA病人,症状缓解更明显。

2.3.2 关节射频治疗:射频技术包括射频热凝术(continuous radiofrequency,CRF)和脉冲射频术(pulsed radiofrequency,PRF)。前者是利用高频电流的持续输出,产生高温效应,使组织凝固失去生物活性,达到治疗效果。后者是通过温度及电场机制等,改变突触传导,产生神经调节作用。近年来,使用CRF和PRF进行膝关节OA治疗的病例报道及临床研究较多。 Karaman等[35]报道,39名膝关节OA病人接受关节内PRF(42°,15 min)治疗,病人治疗后1、6月内疼痛评分均明显降低,关节功能改善。Vas等[36]对10名膝关节OA病人,在超声引导下行隐神经、股神经、腓总神经、胫神经连同相关的缝匠肌下、髌周以及腘神经丛的PRF治疗(42°,8 min), 病人3月、6月内疼痛及僵硬症状减轻,关节活动改善。也有研究通过X线定位,在股骨内外上髁和胫骨内上髁骨膜处行膝神经分支CRF(70°,90 s)治疗,病人治疗后1、4、12周内疼痛均明显减轻,关节功能改善,且未出现任何并发症[37]。然而,射频治疗膝关节OA目前尚处于探索阶段,未来应开展大样本、多中心的随机、对照、双盲试验,评估射频治疗OA的近、远期的确切疗效。

2.4 外科手术治疗 病人经充分保守治疗后无效,顽固性疼痛持续存在,关节功能不断恶化,严重影响生活质量时,可以考虑行外科手术治疗。目前,外科手术方式主要有关节清理、融合术,关节镜手术,截骨术和关节成形术等,本文不再赘述。

2.5 新型治疗 关节内液体含有间质细胞(mesenchymal cells,MCS),可分化为软骨细胞。干细胞治疗是通过离心等方法将自体MCS富集、制备,注入病人关节腔内,以促进软骨自我修复,达到治疗OA的目的,但目前尚缺乏临床证据来评价其有效性。

内源性神经生长因子(nerve growth factor,NGF)在炎性组织中表达增多,且NGF本身可加重疼痛[38],提示抑制NGF活性可减轻或阻止疼痛症状。NGF的单克隆抗体(如tanezumab)被证实可缓解膝、髋OA病人的疼痛[39]。然而,有小部分病人接受抗NGF治疗后,可导致OA病情快速进展,表现为软骨溶解和软骨下骨破坏,其临床安全性有待进一步研究[40]。

3 小结

OA是老年人群中的常见病,目前OA的诊断仍主要依赖于病史和体格检查,X线平片检查有助于确定OA的诊断和严重程度的分级,必要时可行CT、MR、实验室检查等,以利于OA的辅助和鉴别诊断。OA诊断标记物的研究,可有利于今后OA早期的诊断和治疗。

OA治疗的方法包括非药物治疗、药物治疗、微创介入治疗和外科手术治疗等。锻炼和减重是改良生活方式的主要内容,其他非药物治疗如物理治疗、针刺、支架等可选择性地用于OA病人。对于轻、中度疼痛的OA病人,镇痛药物可首选对乙酰氨基酚。当其疗效差或存在使用禁忌或重度疼痛病人时,可首选NSAIDs药物。选用非选择性NSAIDs药物,需注意胃肠道的保护,应合用胃黏膜保护剂。如选用选择性COX-2抑制剂,应考虑心脑血管风险的增加,老年病人尤其需要警惕。对于镇痛效果不佳的病人,可考虑替换或合并使用阿片药物、抗抑郁药物、抗神经病理性疼痛药物、中枢性肌松剂等。对于老年、合并症较多的病人,也可优先考虑局部外用镇痛药物。软骨补充剂如氨基葡萄糖和硫酸软骨素虽广泛用于OA病人的治疗,但其疗效一直存有质疑。改善病情的药物可延缓OA病人的病情,防止关节损害的恶化,但相关药物目前还多处于临床试验和小范围使用阶段,尚缺乏可靠的临床证据。临床实践表明,药物治疗短期疗效较好,而关节内注射治疗多有助于病人的长期获益。近年来,对于射频治疗膝关节OA的病例报道及临床研究较多,短、中期可明显减轻病人疼痛和改善关节活动,但今后需进一步评估射频治疗OA的远期确切疗效。经充分保守治疗无效的OA病人,可考虑外科手术治疗。此外,干细胞、抗NGF等新型治疗方法,目前均处于试验研究阶段,期待未来更多的治疗方法应用于临床,早日解除老年OA病人的关节之“痛”!

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210029江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院麻醉科

潘寅兵，Email:panyinbing@sina.com

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10.3969/j.issn.1003-9198.2017.01.005

2016-10-28)