儿童异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)的诊治及预后

许 诣 沈文婷

儿童异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后淋巴细胞增殖性疾病(PTLD)的诊治及预后

许 诣 沈文婷

目的 探讨儿童异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后淋巴细胞增殖性疾病(allo-HSCT post-transplantation lymphoproliferative disease,PTLD)的诊治及预后。方法 收集接受allo-HSCT的患儿200例，其中5例患儿发生PTLD。分析allo-HSCT 后EB病毒重激活的危险因素，并结合5例患者的临床资料分析allo-HSCT 后PTLD患者的治疗及预后。结果 对EB病毒重激活的6种危险因素进行单因素分析发现，性别、血型与EB病毒重激活的发生无相关性(P>0.05)，原发病种、HLA匹配度、干细胞来源、GAHD与EB病毒重激活的发生率相关(P<0.05)。多因素分析发现，HLA完全相符的患儿EB病毒重激活的发生率较低(P<0.05)，发生GAHD的患者发生EB病毒重激活的概率明显增加(P<0.05)。5例PTLD患者的EBV-DNA载量较高，均在104以上;PTLD患者的平均发病时间为65.6 d。5例患者随访过程中，1例因多脏器功能衰竭而死亡。结论 PTLD的发生与EB病毒的重激活密切相关，可通过降低危险因素的发生率、预防阶段使用利妥昔单抗清除供者和宿主的记忆B细胞等方法，降低EB病毒的重激活，从而减少PTLD的发生。

异基因造血干细胞移植术；移植后淋巴细胞增殖性疾病；EB病毒重激活

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:162～164)

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是目前治疗儿童白血病最常用的方法，然而移植后出现的淋巴细胞增殖性疾病(allo-HSCT post-transplantation lymphoproliferative disease，PTLD)增加了移植后患儿的死亡率，据报道PTLD发生率为0.47%，且当危险因素存在时，PTLD发生率可增加至8.1%[1-2]。研究发现，EB病毒的重激活与PTLD的发生密切相关[3]，因此本文通过研究EB病毒重激活发生的危险因素及其与PTLD发生之间的关系，探讨allo-HSC后PTLD的预防和治疗。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2000年1月至2015年1月我院收治的接受allo-HSCT的患儿200例，其中5例患儿发生PTLD，发生率为2.5%。

1.2 方法

1.2.1 allo-HSCT预处理方案及GAHD预防方案 allo-HSCT预处理采用改良的BUCY方案：阿糖胞苷4 g/m2,马利兰3.2 mg/kg，环磷酰胺1.8 g/m2。GAHD预防方案为环孢菌素(移植前1天开始24 h静脉滴注，3 mg/kg/d)联合甲氨蝶呤(移植后第1天为15 mg/m2，第3、6、11天为10 mg/m2)。

1.2.2 移植后EB病毒监测方法 采用荧光定量PCR方法监测外周血中EB病毒DNA的拷贝数，自预处理阶段至移植后3个月内为每周监测1次，而后改为每月监测1次，如出现阳性结果则再改为每3天复查1次。

1.2.3 PTLD诊断标准 以病理学检查为准，诊断标准参照WHO2008标准进行病理学诊断和分型。同时结合危险因素、临床表现和血清乳酸脱氢酶(LDH)水平。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 18.0软件进行分析，疾病发生率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 allo-HSCT 后EB病毒重激活的危险因素分析

2.1.1 单因素分析 对6种与EB病毒重激活的临床因素进行单因素分析发现，性别、供受者血型是否相符与EB病毒重激活的发生无相关性(P>0.05)，原发病种、HLA匹配度、干细胞来源、是否发生GAHD与EB病毒重激活的发生率相关(P<0.05)。见表1。

2.1.2 多因素分析 将干细胞来源、HLA匹配度和GAHD进行多因素分析发现，HLA完全相符的患儿EB病毒重激活的发生率较低(P<0.05)，发生GAHD的患者发生EB病毒重激活的概率明显增加(P<0.05)。见表2。

2.2 allo-HSCT 后PTLD患者的治疗及预后情况

在统计的EBV重激活的所有患者中，EBV-DNA载量的最高值为6.41×106copies/ml，最低值为3.15×102copies/ml，本研究中的5例PTLD患者的EBV-DNA载量均在104以上，病毒载量较高。5例PTLD患者的平均发病时间为65.6 d。5例患者随访过程中，例1因多脏器功能衰竭而死亡，例3在随访时出现了原发病的复发趋势，其余3例均无病存活，生存率为80%。见表3。

表1 与EB病毒重激活相关临床因素单因素分析

表2 与EBV重激活相关临床因素多因素分析

表3 5例allo-HSCT 后PTLD患者的临床资料

注：GCV：更昔洛韦，R：利妥昔单抗。

3 讨论

PTLD作为1种allo-HSCT后出现的恶性疾病，通常病情进展较快，短期内即可因侵犯全身多器官而导致死亡，是1种死亡率较高的恶性并发症。因此，预防和降低PTLD的发生至关重要。

PTLD可侵犯全身各器官系统，因此临床表现多种多样，常见的有发热、淋巴结肿大、神经系统症状、肝脾肿大等[4]。本研究的5例患者均有发热和淋巴结肿大症状，1例因颈部淋巴结肿大导致呼吸困难，1例出现了烦躁、嗜睡等精神症状。顾斌等[5]的研究也发现，7例PTLD中6例出现抗感染治疗后的反复高热，7例均出现淋巴结肿大，且以颈部淋巴结肿大多见，且均出现了不同程度的多器官功能不全。因此，PTLD患者的临床表现较为复杂，仅依靠该表现无法进行早期诊断[6]。

因大部分正常人外周血B淋巴细胞中潜伏着EB病毒，可通过激活体内特异性B淋巴细胞，避免其感染后过度增殖[7]。然而，对于allo-HSCT后的患者，经过化疗和使用免疫抑制剂等治疗，会损伤特异性B淋巴细胞的功能，EB病毒诱导的B细胞过度增殖，导致EB病毒的再激活，进而发展为PTLD[3,8]。因此allo-HSCT后PTLD的发生与EB病毒的再激活密切相关。本研究发现，allo-HSCT后发生PTLD的患者体内EB病毒载量均较高，且在104以上，这与其它相关研究结果一致[9]。

基于此，本研究对异基因造血干细胞移植后可能会影响EB病毒重激活的因素进行了分析。在对6种危险因素进行单因素分析后发现，性别、供受者血型是否相符与EB病毒重激活的发生无相关性，HLA匹配度、干细胞来源、是否发生GAHD与EB病毒重激活的发生率相关。原发病种中，急性髓细胞白血病(AML)患儿的EB病毒重激活的发生率显著高于急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿；供受者的HLA全相符患儿的发生率显著低于不相符患儿；干细胞来源于外周血的患儿其EB病毒重激活的发生率显著低于骨髓干细胞来源者；发生GAHD的患儿其EB病毒重激活的发生率显著增加。进行多因素分析发现，HLA完全相符的患儿EB病毒重激活的发生率较低，发生GAHD的患者发生EB病毒重激活的概率明显增加。

因此，PTLD的发生与EB病毒的再激活密切相关，可通过降低危险因素发生率的方式减少EB病毒的再激活率。在预防阶段可使用利妥昔单抗清除供者和宿主的记忆B细胞，以降低EB病毒的再激活，从而减少PTLD的发生。

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[3] 曹星辉,范志平,江千里,等.异基因造血干细胞移植后EB病毒再激活的危险因素分析〔J〕.中国组织工程研究与临床康复,2011,15(23):4257-4261.

[4] 郭 智,陈惠仁，刘晓东,等.异基因造血干细胞移植治疗首例自体移植复发霍奇金淋巴瘤的临床分析〔J〕.实用癌症杂志,2012,27(5):478-481.

[5] 顾 斌,陈广华,王 荧,等.异基因造血干细胞移植后淋巴细胞增殖性疾病的临床分析〔J〕.中华血液学杂志,2012,33(12):1046-1049.

[6] Shiley K,Blumberg E.Herpes viruses in transplant recipients HSV VZV human herpes viruses and EBV〔J〕.Hematol Oncol Clin North Am,2011,25(1):171-191.

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[8] 陈 静,顾 晶.异基因造血干细胞移植后 EB 病毒感染的治疗进展〔J〕.世界临床药物,2013,34(3):140-143.

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(编辑：甘 艳)

Diagnosis Treatment and Prognosis of Children with PTLD after Allo-HSCT

XUYi,SHENWenting.

CentralHospitalofXiangyang,Xiangyang,441021

Objective To explore the diagnosis,treatment and prognosis of children with PTLD after allo-HSCT.Methods 200 cases treated with allo-HSCT were collected,of which 5 cases had PTLD.Risk factors of EB virus reactivation after allo-HSCT were analyzed,and treatment and prognosis of PTLD patients after allo-HSCT were analyzed combined with the clinical data.Results Single factor analysis was performed on 6 of the risk factors of EB virus reactivation.There was no correlation between sex,blood type and EB virus reactivation(P>0.05).Incidence of primary disease,HLA matching,stem cell source,GAHD and EB virus reactivation were correlated(P<0.05).Multivariate analysis revealed that HLA was completely consistent with the incidence of viral reactivation of EB virus(P<0.05),and the probability of occurrence of EB virus reactivation in patients with GAHD was significantly increased(P<0.05).EBV-DNA load of 5 patients with PTLD was higher than 104,and the average time of onset was 65.6 days.5 cases were followed up,1 cases died due to multiple organ failure.Conclusion The occurrence of PTLD is closely related to the reactivation of EB virus.By reducing the incidence of risk factors,prevention phase can be used to remove the donor and host memory B cells and other methods to reduce the incidence of EB virus reactivation,thereby reducing the incidence of PTLD.

Allo-HSCT；PTLD；EBV reactivation

441021 湖北省襄阳市中心医院

沈文婷

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.01.051

R733.7

A

1001-5930(2017)01-0162-03

2016-03-10

2016-11-04)