气道平滑肌与哮喘的关系研究进展

●王爽 潘宇

气道平滑肌与哮喘的关系研究进展

●王爽 潘宇

本文通过对气道平滑肌的生理病理特点、调节机制、以及其在气道炎症、气道重塑、气道高反应中的作用的论述，探究了气道平滑肌与哮喘的关系，并强调了气道平滑肌在哮喘发病机制中的重要性，从而为临床哮喘的治疗提供新的思路。

气道平滑肌；哮喘；免疫调节；Ca2+通道；钾通道；气道炎症；气道重塑；气道高反应

哮喘是儿科疾病中的一种常见慢性病，近年来随着人们生活水平的提高，哮喘的发病率呈逐年增加趋势。因此，对于哮喘的研究已被世界广泛关注。支气管哮喘是由多种细胞，包括炎性细胞（嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞等）、气道结构细胞（气道平滑肌细胞和上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[1]。支气管哮喘的三大典型特征是慢性气道炎症、气道重塑、气道高反应。三者之间又相互联系。而气道平滑肌细胞的增生和肥大是气道重塑的特征性改变[2]。近年来随着对哮喘发病机制研究的不断深入，气道平滑肌这一气道主要结构，逐渐成为人们研究的热点。本文仅就近年来气道平滑肌与哮喘关系的研究进展综述如下。

1 气道平滑肌的生理病理特点

支气管主要由黏膜层、黏膜下层和外膜构成，而平滑肌细胞是外膜的主要成分。它具有许多重要的生理病理特点。这也是其在哮喘的发病机制中发挥主要作用的前提条件。

1.1 气道平滑肌的生理特点

气道平滑肌位于气管软骨环的背侧，随着气管的分支，软骨逐渐减少，平滑肌逐渐增多，在内径＜2mm的小气道上，平滑肌占气管组织的比例接近100%。气道平滑肌可分为单-单位和多-单位两种类型。单-单位型平滑肌由单个平滑肌细胞构成，有较高的自发节律性，神经冲动传导和电兴奋传递速度快，因此极易引起过度的收缩反应。而多-单位型平滑肌细胞则相反，它由多个平滑肌细胞组成，不易产生收缩反应[3]。

1.2 气道平滑肌的病理特点

与正常人相比，哮喘患者的气道平滑肌在细胞形态和平滑肌类型方面有所不同。在气道平滑肌中，哮喘患者的单-单位型气道平滑肌占有主导地位，其细胞间的连接增多，细胞具有较高的自发节律性，神经冲动传导和电兴奋传递速度快，平滑肌的过度收缩反应极易发生。研究表明，在哮喘气道重构中可见到气道平滑肌细胞的增生、肥大及气道壁增厚，其中在中央气道以平滑肌细胞的增生为主，而在小气道以平滑肌细胞的肥大为主[3]。

气道平滑肌有两条兴奋性神经调控通路，包括兴奋性非肾上腺非胆碱能神经和迷走神经。兴奋性非肾上腺非胆碱能神经受到炎性介质等的刺激释放神经递质，这些递质可作用于气道平滑肌细胞，导致气道平滑肌细胞收缩。当迷走神经受到刺激时，突触前膜囊泡的乙酰胆碱大量释放，可引起气道平滑肌收缩[3]。

2 气道平滑肌的调节机制

气道平滑肌的生理病理变化受多种机制的调节作用，主要包括免疫调节机制及Ca2+通道、钾通道的调节机制三个方面。

2.1 气道平滑肌的免疫调节机制

气道平滑肌细胞可以合成和分泌多种活性物质，如细胞因子，趋化因子，细胞黏附分子、细胞外基质、Toll样受体等，不同的炎症介质有着各自不同的生物学效应，且相互作用，促进气道壁的增生和肥厚，加重哮喘的发生。

2.1.1 气道平滑肌与细胞因子

有研究表明，Th1/Th2失衡是哮喘发病的主要机制之一，主要表现为Th1型细胞因子减少，Th2型细胞因子增加。在炎症因子的诱导下，气道平滑肌细胞分泌Th1及Th2型细胞因子，这些细胞因子如IL-4可以促进Th2型细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞的增殖。因此，哮喘患者气道平滑肌细胞分泌的Th1/Th2型细胞因子可能加重Th1/Th2的失衡，并向Th2型优势转化，导致其分泌更多的Th2型细胞因子，加重哮喘气道炎症反应[4]。哮喘患者气道平滑肌细胞产生的细胞因子与其他炎症介质的共同作用，可促进以Th2型细胞因子为主导的气道炎症反应。

2.1.2 气道平滑肌与趋化因子

在炎症因子的诱导下，气道平滑肌细胞可以合成表达一系列的趋化因子。这些趋化因子聚集并运送炎症细胞到气道，导致炎症反应进一步扩大，气道平滑肌细胞及其他炎症细胞分泌更多的趋化因子[4]，从而加重哮喘。

2.1.3 气道平滑肌与细胞黏附分子

在炎症因子的诱导下，气道平滑肌细胞可以表达多种细胞黏附分子。这些细胞黏附分子主要有以下两个方面的作用：一是对气道平滑肌细胞分泌炎症因子起调节作用；二是可以介导其他的炎症细胞，如嗜酸粒细胞等黏附于气道平滑肌细胞表面，这些细胞间的黏附作用可以调节和改变它们的功能。在炎性细胞向气道炎症区域转移和浸润的过程中，细胞黏附分子起着十分重要的作用[4]。

2.1.4 气道平滑肌与细胞外基质

气道平滑肌细胞可合成分泌多种细胞外基质成分（如纤维黏连蛋白、层黏连蛋白、胶原、透明质酸等）促进细胞外基质在细胞周围沉积，并释放基质金属蛋白酶和金属蛋白酶抑制剂，影响细胞外基质的降解，进而影响气道重塑。气道平滑肌细胞促进细胞外基质的沉积，而细胞外基质成分的变化对气道平滑肌的生长速度、舒缩功能、表型转化以及细胞表面炎症介质的合成分泌、细胞的增殖凋亡、细胞迁移等产生重要影响。此外，细胞外基质成分中的纤维黏连蛋白、层黏连蛋白、胶原蛋白Ⅰ型和Ⅳ型可能为抗凋亡因子，而弹力蛋白为凋亡诱导因子[4]。

2.1.5 气道平滑肌与Toll样受体

气道平滑肌细胞表面可以表达Toll样受体，在某些因素的刺激下气道平滑肌细胞表面Toll样受体的表达可上调。研究表明，Toll样受体4可介导炎症反应，启动天然免疫应答。且气道平滑肌细胞可以通过其表面Toll样受体4的活化促进炎症因子的合成和分泌[4]。因此，Toll样受体在哮喘的免疫调节、炎症反应方面具有重要作用。

2.2 气道平滑肌的Ca2+通道调节机制

有研究表明，与正常气道平滑肌细胞相比，哮喘气道平滑肌细胞内钙离子浓度增加，这说明气道平滑肌细胞内钙离子浓度的变化是哮喘发作的重要因素之一。气道平滑肌细胞的各种功能是受细胞内钙离子的浓度来调节的。细胞内钙离子浓度的调节是通过细胞膜渗透性钙离子通道和钠-钙离子交换通道，使进入细胞膜的钙离子以及从肌浆网释放的钙离子增加，从而激活IP3，释放离子通道来完成的。气道平滑肌细胞内钙离子浓度受诸多因素影响，如IL-8可导致细胞内钙离子浓度增加及气道平滑肌细胞收缩而产生气道高反应性[5]。因此，可通过降低气道平滑肌细胞内的钙离子浓度来抑制哮喘的发作。

2.3 气道平滑肌的钾通道调节机制

气道平滑肌细胞膜表面可表达不同类型的钾通道，包括钙激活钾通道、ATP敏感钾离子通道、电压依赖性钾离子通道。这些通道参与维持静息膜电位的稳定，决定细胞的兴奋和收缩，对气道的张力变化起重要作用。钾通道受离子浓度、膜电位、代谢水平和受体活性的调节。当钾通道开放时，可诱导气道平滑肌细胞超极化，舒张气道平滑肌，抑制气道高反应[6]。有研究表明，钙激活钾通道对气道平滑肌细胞的增殖迁移有起着调节作用，进而影响气道重塑。

3 气道平滑肌在哮喘发病机制中的作用

气道平滑肌作为支气管的主要组成成分，其增生、肥大等病理变化在哮喘气道炎症、气道重塑和气道高反应中起着重要作用。

3.1 气道平滑肌与气道炎症

气道平滑肌细胞可以合成并分泌大量细胞因子和免疫相关蛋白，如白细胞介素等，由于这些因子在哮喘患者的气道内增加，气道平滑肌细胞在炎症刺激后，可以产生一系列的炎症变化。另外，在气道平滑肌细胞表面有炎症因子及受体的表达，这说明在体内自分泌和旁分泌都参与了气道平滑肌的炎症过程[7]。气道平滑肌细胞自分泌的干扰素β（IFN-β）可以通过抑制IL-6表达和促进T淋巴细胞表达，降低肿瘤坏死因子α（TNF-α）介导的气道炎症基因表达。干扰素γ（IFN-γ）可以通过增加组蛋白脱乙酰基酶干扰核因子（NF）-kB通路，抑制TNF-α介导的气道炎症。有研究表明，在体及离体实验均发现气道平滑肌表面有胸腺间质淋巴细胞生成素的表达，它是过敏原诱发气道炎症加重的必要蛋白之一[8]。

3.2 气道平滑肌与气道重塑

气道重塑是指哮喘时气道壁结构发生的一系列改变，包括气道壁增厚、气道纤维化、平滑肌细胞增生和肥大、上皮下纤维化及血管分布增多等[9]。其中以气道平滑肌细胞的增生肥大主要特征。哮喘时因炎症长期刺激气道平滑肌细胞导致的细胞自身增殖和分泌是气道重构的重要因素。哮喘气道平滑肌细胞的增生与其产生的细胞因子、化学增活素及基质蛋白等内环境密切相关。气道平滑肌细胞可释放多种基质蛋白，如层粘连蛋白、纤维粘连蛋白、硫酸软骨素等促进细胞外基质大量沉积，气道壁增厚，从而推动气道重塑[3]。气道平滑肌细胞过度增殖会使气道壁增厚变形，导致不可逆转的气道重塑。气道平滑肌细胞有两种表型，包括收缩型和合成型。在增殖过程中，气道平滑肌细胞可由收缩型转化为合成型，通过表达细胞黏附分子，释放细胞因子并产生基质成分和蛋白酶来促进和加重气道重塑。

3.3 气道平滑肌与气道高反应

气道高反应是指气道对各种刺激因子过早或过强的收缩反应，是哮喘的主要特征之一，是反映哮喘患者气道功能异常状态的重要指标。气道炎症是气道高反应的基础。气道平滑肌对各种刺激因子表现出过早或过强的收缩反应也是导致气道高反应的终末环节。有研究表明，小G蛋白、RhoA及Rho激酶与Ca2+依赖的气道平滑肌收缩相关。当RhoA/Rho激酶激活时，肌球蛋白磷酸酶活性降低，磷酸化的肌球蛋白轻链增加而使肌丝收缩作用增强。除RhoA上调外，气道平滑肌中GGT1表达也增加，通过抑制其在气道平滑肌中的表达进而改善气道高反应性。除抑制RhoA/Rho激酶外，一氧化氮有利于气道平滑肌的松弛，还可以通过改善一氧化氮代谢失调来减轻气道高反应。

4 小结

综上所述，气道平滑肌在哮喘的发病机制中起着重要作用。气道平滑肌细胞受多种因素调节，一方面受其自分泌及旁分泌的活性物质的调节，如细胞因子、趋化因子、黏附分子等的免疫调节，另一方面受Ca2+通道及钾通道的调节。因此，可以通过抑制这些炎症介质的合成分泌以及降低气道平滑肌细胞内钙离子浓度，开放钾通道，从而降低气道炎症，抑制气道重塑，减轻气道高反应，起到防治哮喘的作用。这为临床上哮喘的治疗提供了新的靶点。对于气道平滑肌在哮喘发病中的作用机制，有待于今后更加深入的研究，从而为哮喘的治疗提供一个崭新的方向。

（作者单位：长春中医药大学临床医学院）

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[3]陈昌彪，黄道田.气道平滑肌细胞在哮喘气道重构中的作用机制[J].医学综述,2014,20(10):1741-1743.

[4]张贞贞，莫碧文.气道平滑肌细胞作为免疫调节细胞与支气管哮喘炎症的关系[J].中华哮喘杂志,2012,6(1):39-43.

[5]李淼，尚云晓.神经肽-1受体拮抗剂对哮喘大鼠气道平滑肌细胞内钙离子浓度的影响[J].中国现代医学杂志，2011,21(7):783-792.

[6]邓伊,王志强.K_(ATP)通道开放剂对气道平滑肌细胞增殖表达及SOCS3/5免疫失衡的影响[J].中国当代医药,2014,29:7.

[7]王丽娜,付英霞,张风林等.成人哮喘患者血清Periostin、Eotaxin、STAT3水平与气道高反应性的相关性研究[J].检验医学与临床,2017,02:250.

[8]孙喜家，马虹.气道平滑肌细胞免疫调节功能与哮喘[J].山西医药杂志,2013,42(1):3-6.

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王爽（1991～），女，长春中医药大学临床医学院2015级硕士研究生在读，研究方向为小儿肺系疾病的中医药防治。

潘宇（1991～），女，长春中医药大学临床医学院2015级硕士研究生在读，研究方向为小儿肺系疾病的中医药防治。