短暂性脑缺血发作的防治研究进展

●宗芳

短暂性脑缺血发作的防治研究进展

●宗芳

短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）是一种临床上较为常见的急性脑血管疾病，也是后期发生脑卒中的高危因素，因此，了解该疾病的防治对于降低患者发生脑卒中的风险有重大意义。本文旨在就短暂性脑缺血发作的防治研究对现有的文献和资料进行综述分析。

短暂性脑缺血发作；综述

TIA概况：短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）传统定义为：是由颅内动脉病变导致的一过性缺血而引起的短暂性、局灶性脑或视网膜功能障碍，临床症状一般持续10～15分钟，多在1小时内恢复，最长不超过24小时，不遗留神经系统缺损症状或体征，无影像学（CT、MRI）责任灶。传统概念通过时间区分短暂性脑缺血发作和脑梗死，经影像学证实，符合传统定义的TIA患者影像学上常有脑梗死的表现，MRI弥散性加权成像检查可见TIA患者大部分症状与脑梗死症状相符合，所以依据时间区别TIA和脑梗死具有一定的局限性。根据美国心脏病协会/美国卒中协会（AHA/ASA）2009年最新提出的定义，TIA是指脑、脊髓或视网膜局灶性缺血引起的短暂性神经功能缺损，不伴有急性梗死的证据。TIA根据受累血管的不同分布，可表现为不同的临床症状：颈内动脉系统：①病变对侧发作性肢体单瘫、偏瘫和面瘫，对侧单肢或偏身麻木；②病变同侧单眼一过性黑矇或失明，对侧偏瘫或偏身感觉障碍；同侧Horner征，对侧偏瘫；优势半球受累可有失语；③可能会出现病变对侧同向性偏盲。椎-基底动脉系统：①最常见眩晕、恶心和呕吐，大多数不伴有耳鸣；②跌到发作，短暂性全面遗忘症，一侧或双侧视力障碍或视野缺损；③可能出现复试、交叉性感觉障碍、眼震、交叉性瘫痪、吞咽困难和构音障碍、共济失调和平衡障碍等。

国内年龄标准化后的TIA患病率为2.27%，而临床上只有16.0%的患者在研究开始前已明确诊断，TIA患者中只有5.02%接受了治疗和4.07%接受了指南推荐的治疗。研究报道，患者TIA后2d、7d、30d、90d卒中发生的概率分别为3.5%、5.2%、8.0%、9.2%。

TIA的发病机制较为复杂，病因尚未明确，目前关于其发病机制主要有以下几种：①血流动力学改变；②微栓塞；③其他：包括炎症、脑血管痉挛等。TIA形成的主要危险因素有：①高血压；②心脏病；③糖尿病；④血脂异常；⑤吸烟；⑥过度饮酒；⑦体力活动过少；⑧雌激素替代治疗等。

TIA的防治：TIA不仅是缺血性脑卒中的独立危险因素，更是脑梗死和心肌梗死的预警信号一旦发生急性脑缺血缺血症状，应当予以积极治疗，以降低其向脑卒中发展的风险。

1 干预危险因素

在可干预危险因素中，高血压、高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化以及心脏病患者等为TIA的高危人群，因此，治疗这些基础疾病可有效减低脑缺血发作的风险。同时，改正吸烟、过度饮酒等不良生活习惯以及控制体重和增加体育锻炼等也能减小TIA的发病几率。依据2014年美国心脏协会和美国卒中协会（AHA/ASA）发布的《2014版卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防指南》,TIA患者需控制的危险因素如下：①高血压：既往未接受过降压治疗的TIA患者，若发病后数日收缩压≧140mmHg或舒张压≧90mmHg,应启动降压治疗；既往存在高血压且接受降压治疗的TIA患者，应在发病数日后恢复降压治疗；TIA患者血压控制的目标值一般为140/90mmHg以下。②血脂异常：在动脉粥样硬化源性的TIA患者中，若LDL-C水平≥100mg/dl，伴或不伴有其他ASCVD的证据，推荐其接受高强度降脂效应的他汀类治疗，从而降低卒中和心血管事件发生的风险；在动脉粥样硬化源性的TIA患者中，若LDL-C水平＜100mg/dl，无其他临床ASCVD的证据，推荐意见同前；TIA或伴有其他ASCVD的患者，需依据ACC/AHA2013年指南，采取其他途径干预，包括生活方式的改变，饮食和药物建议。③糖代谢紊乱：TIA发生后的所有患者可能应通过检测快速血糖、糖化血红蛋白或口服葡萄糖耐量试验筛查糖尿病。④肥胖：所有TIA患者应通过检测BMI指标筛查肥胖；考虑到减轻体重对心血管危险因子有确切的效益，但是其对于新近发生TIA的患者的作用不明确。⑤缺乏体力活动：TIA患者能够并愿意参加增强的体力活动者，推荐参加综合性的、行为导向的项目。⑥吸烟：TIA患者，如有吸烟史，强烈建议其戒烟；同时避免被动吸烟。⑦饮酒：TIA患者过度饮酒者，应停止饮酒或减少饮酒量。⑧其他：如治疗基础心血管疾病，保持营养均衡等。

2 抗血小板治疗

目前治疗TIA最有效的方法是抗血小板治疗，已知对有卒中危险因素如TIA的患者行抗血小板治疗能有效预防卒中。《2014中国缺血性脑卒中及TIA预防指南》指出，对于非心源性栓塞性TIA患者，建议给予口服抗血小板药物，其中，阿司匹林或氯吡格雷单药治疗均可作为抗血小板治疗中的首选药物。阿司匹林作为抗血小板治疗首选药物，通过抑制环氧化酶而具有很强的抑制血小板聚集作用，考虑到长期服用阿司匹林会增加消化道出血的风险，采用小剂量服药（不超过150mg）可在有效范围内减少不良反应且有利于长期维持。噻氯匹定对二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集有很强的抑制作用，与阿司匹林不同，噻氯匹定对ADP诱导的第Ⅰ相和Ⅱ相聚集均有抑制作用，还有一定的解聚作用，也可抑制血小板的释放反应。噻氯匹定最常见的不良反应是腹泻，发生率约为12%,其他不良反应包括白细胞减少，发生率约为2.4%，偶有报道引起血栓性血小板减少性紫癜。氯吡格雷也是ADP诱导血小板聚集的抑制剂，不良反应较噻氯匹定轻，安全性较好，但其引起的腹泻和皮疹比阿司匹林常见。诸多临床试验通过对比双抗血小板聚集治疗和单用抗血小板药物的疗效和安全性，发现阿司匹林联合氯吡格雷治疗TIA的有效率明显高于常规单用阿司匹林，且无明显的不良反应，具有重要的临床价值。鉴于双联抗血小板治疗会增加出血的风险，目前临床用药仍推行单用阿司匹林，此外，对于非心源性栓塞性TIA患者，不推荐常规使用阿司匹林与氯吡格雷双联抗血小板治疗。根据2014年TIA中国专家共识组对TIA抗血小板治疗达成的共识，应对发病24小时内，具有高卒中复发风险的急性非心源性TIA患者尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21天，后予以氯吡格雷单药治疗，总疗程为90天，此后，两者均可作为长期二级预防的一线用药；发病30天内伴有症状性颅内动脉严重狭窄的TIA患者，尽早予以阿司匹林联合氯吡格雷治疗90天，此后单用两者之一均可作为长期二级预防的一线用药。其他抗血小板药物如抑制腺苷脱氢酶和磷酸二酯酶的双嘧达莫，磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑等。一项包含12个临床研究的meta分析，共纳入3766名三天内发生急性非心源性血栓性卒中或短暂性脑缺血发作的患者，对比单抗治疗应用阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫，双抗治疗中应用双嘧达莫联合阿司匹林、氯吡格雷联合阿司匹林更能有效降低卒中复发、TIA以及其他脑血管事件发生的风险，在引起重要的出血事件上没有明显差异；在此基础上，一项包含14个临床试验的更新的meta分亦通过对比双抗与单药抗血小板治疗的差异性，并得出了大致相同的结论。但是另一项包含7个研究共纳入39574名缺血性脑卒中或TIA患者的meta分析中，通过对比双联与单用药物抗血小板治疗的长期用药（1.3-3.5年），对比分析发现，较于阿司匹林单用药，双抗治疗疗效，且未有明显增加的出血事件，但相对于氯吡格雷单用药，双抗治疗提高疗效的同时增加了颅内出血的风险。 此外，抗血小板药物的类别、剂量以及是否应用双抗等应依据患者的危险因素、耐受性、经济承受能力等进行个体化选择。

3 抗凝治疗

以往，维生素K常用于卒中和TIA的一级和二级预防中，随着研究的推进，抗凝治疗很少应用于这些情况；现今，抗凝治疗不作为TIA患者的常规治疗。华法林的最佳指证是房颤和静脉血栓，当患者存在如伴发心房颤动、风湿性二尖瓣病变、二尖瓣关闭不全、有人工机械瓣膜等高危栓塞的情况时，排除出血倾向、溃疡病、严重高血压及肝肾疾病等相关禁忌后，可适当运用抗凝治疗，建议使用口服华法林抗凝治疗，目标剂量是国际化标准值（INR）在2.0～3.0；不能接受抗凝治疗者，推荐使用抗血小板治疗；必要时肝素静脉滴注或低分子肝素皮下注射。大量临床对比试验研究各种新型口服抗凝药(NoACs)，如达比加群，口服Xa因子直接抑制剂等。达比加群是一种直接竞争性和可逆性的凝血酶抑制剂，临床试验通过对比不同剂量的达比加群与华法林的疗效及安全性，结果显示：110mg，bid剂量的达比加群与华法林相比疗效相同，但安全性更好，150mg，bid剂量的达比加群相比华法林安全性相同，但疗效更好。口服Xa因子抑制剂包括利伐沙班、阿哌沙班等，通过抑制活化的X因子从而抑制凝血酶原向凝血酶的转化。

4 中医综合干预治疗

近几年的研究结果表明西药对TIA的治疗具有一定的效果，但是患者无法忍受的副作用不能被忽视。因此在TIA充分辩证的基础上，采用中药治疗TIA，取得不错的治疗效果，同时副作用较少。田华等采用蔚麻通络胶囊（天麻、黄岑等）治疗颈动脉系统暂时性脑缺血发作，取得较好的治疗效果。朱建贵等采用柔肝熄风汤（枸杞子、菊花、夏枯草等）治疗TIA，除了改善TIA患者的临床症状，还能显著改善患者的血脂、血压、血糖以及血流动力学等指标。针灸疗法作为我国医学特有的治疗方法，具有治疗效果好、费用低、副作用小、疼痛轻等优点，而疏通经络是针灸治疗疾病的根本。TIA病始于脑，中医有“头为诸阳之会”和“气血皆上于面而走空窍”的说法，可作为针灸治疗TIA的切入点。研究表明头针治疗TIA的机制为通过头部刺激，可以反射性增加相应皮层部位的血流量，从而达到改善脑血流量和刺激大脑细胞兴奋性的目的。卢永屹通过针刺穴百会、风池、风府等穴位治疗中风先兆以及苏云海等针刺风池和项针治疗TIA，均取得较高治疗效果且安全。

5 小结

短暂性脑缺血发作（TIA）是指脑、脊髓或视网膜局灶性缺血引起的短暂性神经功能缺损，不伴有急性梗死的证据。TIA是脑卒中的危险信号，在TIA进展为脑卒中的患者中，有23%发生TIA后的48小时内，因此，TIA的早期诊治对于降低脑卒中的发病风险至关重要。

TIA防治主要包括两个方面：控制可干预性危险因素和临床治疗TIA。前者包括降压、降脂，治疗基础心脏病，控制体重，戒烟、避免过量饮酒，增加体力活动等。关于TIA的治疗临床上主要有：抗血小板治疗，抗凝治疗，外科手术治疗，中西医结合治疗等。其中，抗血小板治疗为短暂性脑缺血发作的首要治疗，非心源性TIA患者首选阿司匹林，不推荐常规使用双联抗血小板治疗；对于起病24小时内，具有高卒中复发风险的急性非心源性TIA患者，尽早予以阿司匹林联合氯吡格雷治疗；发病30天内伴有症状性颅内动脉严重狭窄的TIA患者，尽早给予双联抗血小板治疗。双联抗血小板治疗TIA发生后的早期开始治疗中对比单用药物能够大大降低卒中复发及其他严重心血管事件的概率，并且不会增加出血不良事件的发生率，但在高危期过后的长期用药可能引发严重出血事件，从而造成危害。抗凝治疗不作为TIA的常规治疗，但对于伴发心房颤动、风湿性二尖瓣病变、二尖瓣关闭不全、有人工机械瓣膜等高危栓塞的情况时，排除相关禁忌，可适当运用抗凝治疗。目前防治TIA的抗凝药物包括华法林，肝素等，以及新型口服抗凝药（NoACs）如达比加群和口服X因子直接抑制剂等。对于症状较为的由颈动脉粥样硬化引起的TIA患者，可考虑手术治疗。近年来，中药辩证疗法在临床上广泛使用，诸多临床对比试验表明，中西医结合治疗TIA可显著降低TIA的发作频率，尤其在TIA相关外科手术治疗术后的应用中，有效降低了术后的并发症和不良反应，提高患者的生存和生活质量。

脑卒中对人类的危害极大，目前是我国死亡的首要原因。而TIA作为脑卒中的高危因素，积极干预TIA相关危险因素，并提倡早期有效的治疗方法，对于降低TIA及TIA后脑卒中发生的风险有着重大意义。关于TIA的治疗，需要更多的临床研究发掘出新的有效的治疗方法，并且不会增加不良反应，或通过临床药物试验甄别出已有的治疗方案的不合理性，并提出更加有效合理的用药方案。

（作者单位：安徽中医药大学研究部）

[1]付银娜.短暂性脑缺血发作概念及其内涵的研究进展[J].临床医药文献杂志,2015,2(17):3602.

宗芳，女，目前攻读于安徽中医药大学中西医结合临床学硕士研究生，研究方向为脑血管疾病及相关疾病的临床。

张波，男，主任医师，教授，硕士研究生导师，安徽中医药大学第一附院（安徽省中医院）干部神经内科主任，兼特诊科（神经电生理心理实验室）主任。安徽省中医药科学院中医脑病研究所副所长兼脑血管病研究室主任。研究方向为睡眠医学、脑血管病、肝豆状核变性及帕金森病等变性疾病、神经系统感染性疾病及神经免疫性疾病、头痛、眩晕、运动障碍、感觉异常的中西医综合诊疗。