卵巢癌合并重症肌无力疾病的发病机理探讨

陈雪姣 仓顺东

卵巢癌合并重症肌无力疾病的发病机理探讨

陈雪姣 仓顺东

卵巢癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一，虽发病率在我国仅次于宫颈癌、子宫内膜癌列居第三，但死亡率却稳居首位。目前，以全面分期手术及肿瘤细胞减灭术、化疗(紫杉醇+铂类)等为该病规范化综合治疗的现状；即使一线治疗中控制率较高，但复发率及诸多合并症的出现，仍使得卵巢癌成为生存率最低的妇科恶性肿瘤。本文通过报道2012年10月—2016年9月我院收治的16例卵巢癌合并重症肌无力患者作为研究对象，浅谈卵巢癌与重症肌无力的疾病发生关系。

卵巢癌；重症肌无力；发病机制

因生活方式、经济水平、疾病防治意识等因素的影响，我国国内卵巢癌的患者就诊时多为中晚期，部分患者在接受新辅助化疗后，仍难争取肿瘤减灭术治疗；甚至由于晚期并发症的出现导致化疗所致的机体耐受问题，仍困扰着多数临床医师。我科室回顾分析院内2012年10月—2016年9月卵巢癌患者并发症的同时，偶然发现，在卵巢癌的诸多并发症中，排除常见的腹腔积液、肠梗阻、静脉血栓栓塞症（venous thrombolism，VTE）[1-2]等并发症外，卵巢癌合并重症肌无力也偶有发生，现对此阐述如下。

1 资料汇总

回顾我院2012年10月—2016年9月病理确诊的561例卵巢癌患者，其中有16例被诊断为卵巢癌合并重症肌无力，患者年龄为29～71岁，平均年龄（49.25±15.4）岁，确诊卵巢癌均为组织病理学诊断（包括穿刺活检及手术所取标本）；诊断重症肌无力依据《重症肌无力诊断标准和治疗中国专家共识》诊断标准[3]，并采用国际Osserman分型。见表1。

由上所列数据显示，在汇总我院2012年10月—2016年9月的卵巢癌病例中，合并重症肌无力的患者约占2.85%的比例，在该类患者中，均不同程度合并自身免疫系统疾病，且随着病期延长合并免疫类疾病病种增多。回顾该类病种患者既往史发现，在诊断为卵巢癌之前，约半数患者存在确诊至少一种的自身免疫系统疾病。

2 机理探讨

现知晓，肿瘤的发生发展不仅是肿瘤细胞基因突变的发生，它需要多病因、多因素相互作用的共同结果，其肿瘤的生长需肿瘤微环境的形成，它由多种基质细胞以及在其中传递微环境与肿瘤细胞相互信息的细胞因子，共同组成[4]。与此同时，维护正常细胞生物学功能的细胞信号转导，任何环节的异常都可导致细胞功能的改变，严重者致使肿瘤、糖尿病及多种遗传病等的发生。而当机体免疫系统功能缺陷时，为肿瘤的发生提供了又一促使因素。然而，重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种自身免疫学受体病，具有明确的自身抗体：AchR-Ab[5]，临床表现为部分或全身骨骼肌易疲劳、波动性肌无力和晨轻暮重等特点，重者可累及呼吸肌危及生命，目前仍是一种常见难治病，在其发病过程中，细胞免疫及体液免疫均参与其中。自1995年IL-17从CD4+T细胞文库中克隆获得，现已被证实在介导慢性炎症、防御胞外细菌感染和自身免疫性疾病等过程中发挥重要作用，且在多种自身免疫性疾病，如：银屑病、系统性红斑狼疮、多发硬化、类风湿关节炎、炎性肠炎等患者血清和组织中均可检测到IL-17的增高；可促使多种CK的产生，促进细胞成熟和分化，增加细胞表面CDIIC、CD40、CD80、CD86、MHCII类抗原的表达，是免疫系统的重要组成部分[6-7]；据研究显示，日本学者通过测定95名重症肌无力患者口服他克莫司治疗后IL-17的水平随着临床症状的改善而下降，提示：IL-17可能参与MG的发病。当细胞信号转导长时间某环节错乱、当免疫系统长期缺陷未能修复的机体，在机体免疫选择压力下，部分肿瘤细胞逃脱免疫监视，依靠自身高突变性，逐步建立起免疫抑制的微环境，以抵抗机体的抗肿瘤免疫反应，从而突破限制持续扩增，最终发展为临床可见的肿瘤疾患[8]。笔者认为,患有自身免疫疾病类的患者，随着机体内环境的紊乱、免疫功能低下等特点，使得发生恶性肿瘤的几率高于常人；而结合目前对卵巢癌及重症肌无力两种疾病的认识，尚无法解释这两种疾病并发的共同致病因素及特点。目前，卵巢癌的发病因素及起源多元化，诸如：TP53的突变、促炎细胞因子的长期刺激、转化因子的作用及肿瘤微环境的状态等，涉及面较广泛[9]；再加上卵巢癌组织学类型的多样化：粘液腺癌、透明细胞癌、未分化癌、肉瘤样癌等，使其探究卵巢癌合并重症肌无力患者深层原因陷于迷向。

基于这两种疾病合并存在的现象，本研究探讨发病机理，设计假说理论（1）：为影响多个内分泌器官的肿瘤性病变：譬如说一些特殊的遗传疾病的患者容易患内分泌腺肿瘤并导致激素过多的Wermer综合征，亦称为多发内分泌腺瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）：指一个机体同时或先后发生两种或两种以上的内分泌腺体的增生或肿瘤，引起相应激素过剩的临床表征，肿瘤可为恶性或良性，可为无功能性或有功能性，临床表现多样，为少见的具有一定遗传性的疾病（可有散发病历），表现为甲状旁腺增生或腺瘤、盲肠类癌、嗜络细胞瘤、舌与胃肠道黏膜神经瘤等[10]，而本文核心话题卵巢癌合并重症肌无力患者的发病起源倘若符合这种发病机理的话，既可以侧面印证卵巢癌发生符合一定遗传性，但这种遗传途径与目前认同的BRCA1、BRCA2等致病基因不同，它可能为存在自身免疫性疾病卵巢癌患者的病因；也可能为卵巢癌患者存有某种免疫短缺而致卵巢癌部分患者并发重症肌无力，重症肌无力无论作为卵巢癌的并发症，还是合并症出现，均值得医务工作者进一步研究探讨。假说理论（2）：内分泌副肿瘤综合征假说：肿瘤的生长除侵犯局部组织和远处转移之外，还可分泌多种生物活性的多肽，它作用于局部或远处组织，产生一系列激素样、血液学、神经系统及皮肤的改变症状。作为一组与良性或恶性肿瘤相关的功能紊乱症群，与原发的肿瘤及其转移灶的大小或侵袭程度不直接相关。较典型的为小细胞肺癌及类癌的神经内分泌起源肿瘤，可分泌广谱多肽激素从而导致一系列临床病症的出现。病因学角度，激素的异位分泌表达，似乎可以解释这一表象：譬如甲状旁腺激素（PTH）基因异位导致卵巢癌机体的PTH异常增高，推测可能因为基因重排导致PTH基因受到卵巢特异调节元件调控；因抗利尿激素分泌不当致血管加压素异位分泌在卵巢肿瘤疾病中也存在异常分泌表现。但许多肿瘤都与广谱激素过度分泌有关，这一机理并非最理想的解释。许多肿瘤组织结构上都是低分化，肿瘤特异性产物，如人绒毛膜促性腺激素（hCG）、甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrp）、胎儿球蛋白都是发育早期阶段的基因表达特异产物。特定的肿瘤倾向产生某些特定激素（鳞状上皮细胞癌产生PTHrp），提示去分化是部分或选择性的某条通路受抑制。无论是异位激素分泌，还是去分化，都可仅是肿瘤相关的伴随现象而不引起临床表现。由此认为，针对卵巢癌合并重症肌无力的患者，在内分泌副肿瘤综合征假说理论中，无论归咎为副肿瘤内分泌疾病，还是认同为多个内分泌器官受累的免疫综合征表现，均警示医师，这类患者应及时排查或即将患得肿瘤疾病，且该类人群存在着异样的临床症状、治疗及预后。

3 结语

卵巢癌合并重症肌无力患者人群，初步提出它可作为卵巢癌患者的一类特殊亚群，或许它们有着独特的基因组学特征，特异的生长发病环境，特异的治疗及预后；又或许这是两种疾病之间有着相同的发病机理。本文数据量偏小，期待大规模临床试验等进一步证实深入研究。

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Study on the Pathogenesis of Ovarian Cancer With Myasthenia Gravis

CHEN Xuejiao CANG Shundong
Department of Oncology, The People’s Hospital of Zhengzhou University/He’nan Provincial People’s Hospital, Zhengzhou He’nan 450000, China

Ovarian cancer is one of the malignant tumor that serious threat to women's health, although the incidence after cervical cancer and endometrial cancer in our country, but the mortality rate is the highest. The comprehensive methods completed surgical staging and maximal resection combined with chemotherapy is the standardized therapy at present. Even if a higher efficiency in the fi rst-line treatment, the recurrence rate and many complications still makes ovarian cancer was the lowest survival rate in gynecologic malignant tumor. This paper reports the clinical symptoms of 16 cases of ovarian cancer merger myasthenia gravis from October 2012 to September 2016 in our hospital, to introduction the relationship between ovarian cancer and myasthenia gravis.

ovarian; myasthenia gravis; pathogenesis

R746.1

A

1674-9308（2017）06-0048-03

10.3969/j.issn.1674-9308.2017.06.024

郑州大学人民医院/河南省人民医院肿瘤内科，河南 郑州450000

仓顺东