糖尿病视网膜病变的发病机制研究进展

李芳 邓玲

糖尿病视网膜病变的发病机制研究进展

李芳1邓玲2

糖尿病是一种常见病和多发病，已成为全世界的威胁人类健康的疾病。每年约有数以百万糖尿病患者因其并发症而致残或死亡，导致严重的社会和家庭负担。糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见眼部微血管并发症，也是致盲的重要眼病之一，已成为世人尤以关注的社会问题。但是目前关于糖尿病视网膜病变的发病机制尚不明确，大多数学者认为糖尿病视网膜病变主要与多元醇代谢亢进、蛋白激酶C活化、非酶糖化反应、氧化还原异常等有关。文章主要通过MCP-1和VEGF与糖尿病视网膜病变的发病机制展开综述，提出MCP-1和VEGF在糖尿病视网膜病变的发病机制上可能存在共同通路的观点。

糖尿病视网膜病变；发病机制；MCP-1；VEGF

1 MCP-1与DR的发病机制

趋化因子（Chemokines）属于小分子分泌性蛋白质。趋化因子根据末端氨基酸残基位置可分为4个家族，分别是C-X-C，CC，C和CX3C。其中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）属于CC趋化因子家族，可由多种类型的细胞分泌，在人体内主要发挥趋化性、吞噬性和促进炎性因子合成等多种作用。MCP-1作为重要的炎性趋化因子之一，目前有研究支持，MCP-1参与了糖尿病视网膜病变的发病机制。

关于MCP-1引起DM的研究，目前有两种说法，一种是单核细胞趋化蛋白-1从DR患者发病时起，其表达逐渐增加，说明炎症反应由此就开始了。而当视网膜毛细血管开始出现缺血缺氧损伤时，单核细胞趋化蛋白-1开始了高表达，并趋化和激活单核或巨噬细胞，使其开始向着被损伤的位置发生定向的迁徙和聚集。当细胞到达病变处后，巨噬细胞开始释放一系列的细胞因子，这些细胞因子，一方面促进相关细胞发生增生和聚集，加速疾病进程；另一方面可上调MCP-1的表达，进而加重疾病的发生与发展。MCP-1在DR发展过程中的作用是持续存在的，即DR发展实际上可以看作是一个持续的炎症反应过程。

另一种是MCP-1通过诱导自身组织合成组织因子[1-2]，因为其具有前凝血酶原的功能，可通过自分泌的方式，由巨噬细胞发生。Jiang等[3]研究表明增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）组患者与NPDR组和DM组患者比较，血清中MCP-1的水平显著升高，据此认为，DR的发生可能与MCP-1因子有关，并且MCP-1的含量与DR的严重程度成正比。Nawaz和Van等[4]报道到，增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）组患者与NPDR组和DM组患者比较，玻璃体液中MCP-1的水平显著升高，据此提出，MCP-1参与了PDR的发病机制。Dong等[5]报道，DR组患者房水中MCP-1水平随着DR病情进展其水平可逐渐增加，较DM组显著升高。褚利群等[6]报道，早期监测糖尿病患者的MCP-1的水平对预防DR的发生有重要的临床价值。

1.1 高血糖与MCP-1

高血糖状态可以刺激SMC、EC合成并分泌MCP-1，葛欣联[7]等研究发现，血糖水平和糖化血红蛋白越高，血清和单核细胞中的MCP-1含量与越多，表明高血糖状态越高越久，则MCP-1水平越高。Lee等研究发现，将内皮细胞放入葡萄糖和甘露醇培养液中分别培养一周后，通过检测发现，MCP-1在葡萄糖培养液中的含量比甘露醇培养液中的含量明显增加。高血糖状态主要通过氧化应激反应，引起大量的高活性氧自由基的释放，进而通过NF-KB途径进一步激活一系列细胞因子，使MCP-1不断的增加。

1.2 血管紧张素Ⅱ与MCP-1

Ang Ⅱ是一种血管活性物质，具有收缩血管和参与AS形成的作用，血管壁的炎性反应主要与高活性氧自由基、细胞因子、黏附分子的生成有关，尤其是与MCP-1的表达有关。DR患者由于长期处于高血糖状态，RAS系统被激活，血糖越高，系统就越早被激活，导致循环系统中的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平增加。Kaur等研究发现，趋化炎性细胞向血管壁聚集，主要是因为AngⅡ可以通过转录因子刺激EC表达MCP-1增加。

1.3 氧化应激与MCP-1

氧化应激（ROS）是指在外界刺激下，氧化能力超过了机体有限的承受能力时，就容易出现调节失衡，导致组织的损伤和细胞的凋零。其中高血糖可以导致氧化应激的产生。ROS不仅可以通过激活MAPK途径使MCP-1水平高表达，也可以通过PKC途径加强高血糖对MCP-1的作用。有研究表明，DR患者循环系统血液中LDL被氧化成ox-LDL，ox-LDL促使EC损伤，从而启动炎性反应，进而促使EC分泌MCP-1增加，促使血管发生病变。

1.4 炎性反应与MCP-1

NF-κB是炎性反应的调节因子之一，其可以通过激活MCP-1的基本表达转录，从而使MCP-1的表达水平增加。2型糖尿病患者血清中，炎性细胞因子含量升高，能刺激EC分泌更多的MCP-1。有研究报道，MCP-1是炎性反应早期的血管炎性反应因子，通过进行阻断血管炎性反应因子MCP-1的治疗，可以延缓微血管病变的发生[8]。

2 VEGF与DR的发病机制

VEGF能有效的促进血管内皮细胞的分裂，使血管内皮细胞不断增殖，从而促进新生血管的形成[9-10]。有研究表明，DR患者血清中VEGF的水平随着病变的加重而逐渐增加，并且具有显著性差异，这提示VEGF在DR的发生、发展中起着重要作用，并且跟病情的严重程度密切相关[11-12]。在正常情况下，血清中VEGF在人体中处于低表达水平，就可以维持人体正常的血管生长和保持血管密度生理的稳定。但是在病理情况下，比如DR患者，常常有缺血和缺氧，血液中高糖基化终末产物、血管紧张素2升高等都会刺激VEGF的分泌增加[13]。

2.1 PKC与VEGF

DM患者内皮细胞功能障碍、血管渗透性增加、血管新生、基底膜增厚和细胞外基质的增厚都与PKC激活有关。VEGF可以特异性地作用于血管内皮细胞，破坏原有内皮细胞之间的连接，使基底膜松动，诱导视网膜新生血管生成[14]。PKC主要通过增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而促进DM的发生。持续高糖亦可激活PKC信号通路。

2.2 缺血、缺氧、AGEs与VEGF

缺血、缺氧、AGEs等可引起VEGF的分泌增多，主要由视网膜上皮细胞、内皮细胞和色素上皮细胞分泌[14]。同时VEGF一方面可以诱导血管黏附因子表达的增多，另一方面还能增加白细胞的黏附，进一步加重组织的缺血缺氧。VEGF也是一种特异性的血管渗漏因子，主要可增加视网膜的通透性，引起视网膜渗出、出血和黄斑水肿[15]。另外，VEGF促进有丝分裂的作用很强，诱导血管内皮细胞增殖和迁移，使血-视网膜屏障遭到破坏，造成视网膜上微血管的形成，最终导致黄斑发生水肿或囊样水肿[16-17]。

研究表明，DM患者的血清及玻璃体腔中VEGF和MCP-1的表达均上调[18-19]。给予玻璃体腔抗VEGF治疗后，PDR患者VEGF及MCP-1的表达均减少，说明抗VEGF药物不仅能作用于VEGF，也能作用于MCP-1，也说明VEGF和MCP-1在DM的发病机制上可能存在共同通路[20]。目前关于糖尿病视网膜病变患者的发病机制尚不明确，VEGF和MCP-1在形成糖尿病视网膜病变的发病机制中两者之间的关系可能成为新的研究要点，VEGF和MCP-1具体的关系有待进一步研究。

[1] Sassa Y，Yoshida S，Ishikawa K，et al． The kinetics of VEGF and MCP-1 in the second vitrectomy cases with proliferative diabetic retinopathy[J]． Eye (Lond)，2016，30（5）：746-753．

[2] Shahi HA，Shimada K，Miyauchi K，et al． Elevated Circulating Levels of Inflammatory Markers in Patients with Acute Coronary Syndrome[J]． Int J Vasc Med，2015，2015 ：805375．

[3] Jiang Z，Hennein L，Xu Y． Elevated serum monocyte chemoattractant protein-1 levels and its genetic polymorphism is associated with diabetic retinopathy in Chinese patients with Type2 diabetes[J]． Diabetic Medicine，2016，1 ：84-90．

[4] Nawaz MI，Van Raemdonck K，Mohammad G，et al． Autocrine CCL2, CXCL4, CXCL9 and CXCL10 signal in retinal endothelial cells and are enhanced in diabetic retinopathy[J]． Exp Eye Res，2013，109：67-76．

[5] Dong N，Xu B，Chu L，et al． Study of 27 Aqueous Humor Cytokines in Type 2 Diabetic Patients with or without Macular Edema[J]． PLoS One，2015，10（4）：e0125329．

[6] 褚利群，董宁，肖林，等． 房水和血清中单核细胞趋化蛋白-1和巨噬细胞游走抑制因子变化与2型糖尿病视网膜病变的关系[J]． 中华实验眼科杂志，2012，30（12）：1122-1126．

[7] 葛欣联． 血清25羟基维生素D3及MCP-1水平与2型糖尿病及颈动脉粥样硬化的关系研究[D]．石家庄：河北医科大学，2014：1-45．

[8] 赵蓓，王海昌，张荣庆．辛伐他汀对糖基化终产物诱导心肌微血管内皮细胞表达MCP-1和ICAM-1的影响及机制探讨[D]． 西安：第四军医大学，2012：1-70．

[9] Soheilian M，Karimi S，Ramezani A，et al． Intravitreal diclofenac versus intravitreal bevacizumab in naive diabetic macular edema: a randomized double-masked clinical trial[J]． Int Ophthalmol，2015，35（3）：421-428．

[10] 李姣，王兴荣，崔彦，等． 雷珠单抗选择性体外抑制睫状体恶性黑色素瘤 [J]． 眼科新进展， 2013，33（11）：1021-1025．

[11] 葛倩，严国明，季飞． 2型糖尿病视网膜病变与血管内皮生长因子的关系 [J]． 江苏医药，2013，39（21）：2592-2593．

[12] 罗君华． 同型半胱氨酸、血管内皮生长因子及超敏C反应蛋白在2型糖尿病合并视网膜病变患者中的表达及意义[J]． 海南医学院学报，2013，19（11）：1539-1541．

[13] Zhu CH，Zhang SS，Kong Y，et al． Effects of intensive control of blood glucose and blood pressure on microvascular complications in patients with type Ⅱ diabetes mellitus[J]． Int J Ophthalmol，2013，6（2）：141-145．

[14] 曹建峰，庞东渤，叶文婕． HIF-1α及VEGF在增生性糖尿病视网膜病变视网膜前膜中的表达 [J]． 国际眼科杂志，2013，13（5）：857-860．

[15] 王兴木，尤巧英． Ang-2/Tie、VEGF与2型糖尿病视网膜病变关系的研究 [J]． 中华全科医学，2014，12（9）：1391-1393．

[16] Shen J，Choy DF，Yoshida T，et al． Interleukin-18 has antipermeablity and antiangiogenic activities in the eye: reciprocal suppression with VEGF[J]． J Cell Physiol，2014，229（8）：974-983．

[17] Olsen TW． Anti-VEGF Pharmacotherapy as an Alternative to Panretinal Laser Photocoagulation for Proliferative Diabetic Retinopathy[J]． JAMA，2015，314（20）：2135-2136．

[18] Burgess PI，MacCormick IJ，Harding SP，et al． Epidemiology of diabetic retinopathy and maculopathy in Africa: a systematic review[J]．Diabet Med，2013，30（4）：399-412．

[19] Nentwich MM，Ulbig MW． Diabetic retinopathy-ocular complicationsof diabetes mellitus[J]． World J Diabetes，2015，6（3）：489-499．

[20] Abcouwer SF，Gardner TW． Diabetic retinopathy: loss of neuroretinal adaptation to the diabetic metabolic environment[J]．Annals of the New York Academy of Sciences，2014，1311（1）：174-190．

Progress in the Pathogenesis of Diabetic Retinopathy

LI Fang1DENG Ling2
1 Department of Ophthalmology, Xiangyang No.1 People’s Hospital, Hubei University of Medicine, Xiangyang Hubei 441000,China; 2 Department of Ophthalmology, Jinzhou Medical University of Hubei University of Medicine of Postgraduate Training Base, Xiangyang Hubei 441000, China

Diabetes is a common and frequently-occurring disease, it has become a worldwide threat to human health. Each year, millions of diabetes patients result in serious social and family burden because of their complications and disability or death. Diabetic retinopathy (DR) is the most common ocular microvascular complications of diabetes, and is also one of the important blinding eye diseases. It has become a social problem and gets the world’s attention. However, the pathogenesis of diabetic retinopathy is not clear, most scholars believe that diabetic retinopathy is mainly related to polyol metabolism hyperactivity, protein kinase C activation, nonenzymatic saccharification reaction, redox abnormalities and so on. The literature reviews the pathogenesis of diabetic retinopathy through MCP-1 and VEGF,proposes that the MCP-1 and VEGF may have a common pathway with the pathogenesis of diabetic retinopathy.

diabetic retinopathy; pathogenesis; MCP-1; VEGF

R587

A

1674-9308（2017）29-0060-03

10．3969/j．issn．1674-9308．2017．29．031

1 湖北医药学院附属襄阳市第一人民医院眼科，湖北 襄阳441000；2 锦州医科大学湖

北医药学院研究生培养基地眼科，湖北 襄阳 441000

医学论文的写作模式

医学论文内容千差万别，但写作有一定模式，一篇完整的医学论文的主体项目应包括：（1）文题；（2）作者署名；（3）摘要；（4）关键词；（5）引言（由此起才进入论文正文）；（6）材料和方法（或改为临床资料分析）；（7）结果；（8）讨论；（9）参考文献。论著、综述、讲座等一般不宜超过5 000字。多年来中外文期刊对论著文章的结构已形成了通用模式，正文内容主要由引言（Introduction）、材料和方法（Materials and Methods）、结果（Results）和（and）讨论（Discussion）等部分组成，英文简称为IMRAD。此模式并非一成不变，可根据其具体情况改动。