精神因素对功能性胃肠病影响及中医药干预研究进展

段园志，唐旭东，王凤云，尹晓岚，田亚欣

中国中医科学院西苑医院，北京 100091

精神因素对功能性胃肠病影响及中医药干预研究进展

段园志，唐旭东，王凤云，尹晓岚，田亚欣

中国中医科学院西苑医院，北京 100091

功能性胃肠病是一组无器质性病变的临床综合征，其多种临床症状有一定特异性且有重叠现象，机制尚不明确。中医学认为精神因素是其重要病因，情志不遂可通过肝、心直接或间接影响脾胃功能。目前，精神因素与功能性胃肠病的关系逐渐受到关注，公认的精神因素可能相关机制有脑肠轴功能紊乱、肥大细胞活化、肠道菌群失调等。本文从上述机制分别进行阐述，并综述近年来中医药对功能性胃肠病的干预进展。

功能性胃肠病；精神因素；情志；脑肠轴；中药；综述

功能性胃肠病（functional gastrointestinal disorder，FGIDs）是一组临床综合征，表现为慢性、复发性的胃肠功能障碍，临床上无器质性病变且缺乏实验室检查依据[1-2]。根据罗马Ⅲ诊断标准[3]，FGIDs包括的疾病种类繁多，涵盖了功能性食管疾病、功能性胃十二指肠疾病、功能性肠道疾病、功能性腹痛等多类疾病。一般伴有反酸、嘈杂、烧心、早饱、胃痛胃胀、便秘或腹泻等表现，各种疾病症状有各自特异性同时症状间重叠现象也多见，重叠机制不明。

该病患病率高，国外流行病学显示，欧美国家FGIDs患病率达21%～41%，德国13.1%人群患有功能性消化不良（FD）或肠易激综合征（IBS）[4-5]。但目前国内尚无FGIDs的总体患病率的准确数据，依据近年门诊情况来看中国人群的患病率有上升趋势[6]。针对重叠现象，国外有研究显示，在反流性食管炎（NERD）患者中45.8%有FD的症状；而胃食管返流（GERD）患者中8.1～17%与FD症状重叠[7]。由于其症状的迁延难愈和复发性，患者的生活质量严重下降，诊治疗效不明显，诊治费用较高，给社会造成了经济负担，因此在国内外受到了广泛关注。

近年来由于医学模式向生理-心理-社会模式的转变，精神心理因素在FGIDs中扮演的角色越来越受到重视。而FGIDs属中医学“胃脘痛”“胃痞”“吞酸”“嘈杂”“腹泻”“便秘”等范畴，在所有病因如外邪犯胃、饮食不节、情志失调、药物所伤等中，情志因素占主要地位，与现代研究观点基本一致。临床医生采用中医药治疗该类疾病收获良效，现已逐渐发展为一种趋势。因此，从精神或情志这一角度对FGIDs机制研究和中药的干预进行总结归纳很有必要。

1 精神心理因素在功能性胃肠病发病中可能机制

随着近几年西医关注的焦点越来越集中在精神心理方面，大量研究发现精神心理因素与功能性胃肠病有着直接或间接的联系。脑-肠轴概念最近几年被提出，研究结果表明，慢性应激状态下脑-肠轴参与了肠道菌群的调节，并与肠神经系统和免疫系统共同发挥作用[8]。多个研究显示肠道菌群和脑肠轴之间有密不可分的调控关系，但更细节的研究还未见报道。一般认为精神心理因素可能参与的反应有以下几个方面。

1.1 脑肠轴功能异常

已有大量研究结果显示，脑肠轴功能紊乱可在很大程度上影响患者精神心理状态，从而影响FGIDs的发病[9]。脑肠轴是联系中枢神经系统（CNS）、神经内分泌、胃肠神经系统和免疫系统的双向通路，同时是情感心理与胃肠功能相互影响的枢纽[10]。外界环境的变化引起人体精神心理的改变，导致内环境改变，这一变化的信息向上传入到CNS，这些信息经过整合和处理，一方面可直接对这一信息作出反应，另一方面通过神经内分泌系统和自主神经系统间接对胃肠道进行调控，影响胃肠功能运动，同时调控神经免疫系统，作用于胃肠，以改变胃肠黏膜的完整性和屏障作用[11]。

调节胃肠道的神经系统包括交感神经和副交感神经。两者能直接对胃肠道进行调节而不需要CNS的支配[12]，还能将其信息以神经-免疫-内分泌网络信号的形式通过迷走神经、脊髓上传到大脑的神经中枢，CNS再对信息分析作出相应的处理，包括调节胃肠道，并产生相应的情绪变化。机体的这种脑与胃肠功能之间的双向互动影响就称为脑肠互动[13]。

脑肠轴发挥作用过程主要由胃肠激素参与介导的，其中最主要的是5-羟色胺（5-HT）。5-HT是胃肠激素的一种，虽在脑内含量含量少但对胃肠道功能起着重要作用。它既能参与胃肠平滑肌的舒张与收缩运动，同时又对内脏感觉起调节作用[14]。其作用主要通过受体和转运体来实现的，目前研究发现的对胃肠起主要调节的受体类型有5-HT3、5-HT4、5-HT7[15-16]。5-HT3能通过调节钙离子浓度提高胃肠运动，5-HT4、5-HT7均能使肠道平滑肌松弛，同时5-HT7与IBS内脏感觉异常有关。

有动物实验表明，FGIDs的大鼠模型其血清和胃肠、脑等组织中5-HT含量明显高于正常组[17]。研究表明，长期精神应激反应可导致黏膜上皮细胞间隙增大，通透性升高，大分子物质通过黏膜层引起黏膜炎症反应[18]。同时这些物质能刺激肠嗜铬细胞，释放大量5-HT，5-HT激活初级神经元，从而构成神经反射并对肠道运动进行调节。临床研究显示，IBS患者如果焦虑，其边缘系统的疼痛调控区域将异常活跃，使患者对疼痛表现得更为敏感[19]，FD患者在精神焦虑抑郁状态下胃肠分泌功能和运动作用可能减弱或抑制[20]。这些都可能与5-HT的分泌异常有关。

1.2 肥大细胞活化

有研究显示，胃肠道的炎症、感染、精神应激均可导致黏膜的肥大细胞数目增多[21]。肥大细胞是连接免疫机制和神经机制的桥梁，其表面的神经激肽-1受体可直接与神经联系，从而参与胃肠运动的调节[22]。当出现精神应激时肥大细胞开始活化并出现脱颗粒样改变，此时内脏的反应性增高及动力增强，从而出现腹痛腹泻[23-24]。内脏敏感性增高主要表现为对管腔的生理刺激可能引起患者不适或疼痛，机制尚未阐明，可能是胃肠道外周神经传导改变引起，也可能由于CNS的异常处理所导致[25]。有动物实验表明，事先给予动物肥大细胞稳定剂可以改善由于肠管扩张引起的痛阈降低的情况[26]。这可能为胃肠功能疾病如IBS的治疗提供新的思路。

1.3 肠道菌群失调

肠道菌群失调本身可引起胃肠道的不适，同时精神心理因素也可通过肠道菌群这一中介作用间接引起胃肠功能紊乱。同时肠道菌群与肠道运动之间又互为影响，肠道菌群在肠道感觉运动过程中有参与作用，肠道本身的运动功能又能清除肠腔内部分细菌以维持微生态稳定[27]。

有研究发现，IBS患者中10%～84%存在小肠细菌过度增殖[28]。正常人近端小肠相对无菌，胃酸、胃肠蠕动、完好的回-盲瓣等可以防止细菌过度生长[29]。当情绪影响到上述机制，患者小肠细菌过度生长时，可出现腹胀、腹泻、体质量减轻及营养不良等症状。一般认为情绪影响上述机制有两方面原因，一方面情绪处于抑郁或状态下胃肠蠕动减弱，消化间期异型性运动复合波减弱或消失，肠内容物通过延缓，细菌清除不及时过度繁殖；另一方面胃肠分泌活动减少屏障作用减弱，胃肠道微环境改变，菌群失调，从而引发胃肠功能障碍等不适的症状[30-33]。Lutgendorff F等[34]研究发现，长期的精神压力可能使肠道内乳酸杆菌数目减少，而大肠埃希菌等致病菌的数量增多，致使肠道菌群比例失衡。付蕾等[8]研究发现，大鼠在慢性长期应激条件下会出现肠道菌群失调、肠黏膜通透性升高。

情绪对肠道菌群的影响的研究是近几年开始的，相关文献数量不多，但确定的一点是情绪与肠道菌群确实存在关系，具体影响机制有待更多的深入研究。

2 情志致病的中医病因病机

一般认为FGIDs属中医学“胃脘痛”“胃痞”“吞酸”“嘈杂”“腹泻”“便秘”等范畴。病因不外乎外感六淫、内伤七情及脏腑本身素虚，而情志因素是其主要诱发因素。不良情绪首先影响肝，肝失调达之性，气血运行不畅；继而传变于脾，脾失运化；心藏神，气血不畅则心神失于濡养。

2.1 情志失调，肝先受之

肝主疏泄的生理功能保证机体气血的运行正常，神的濡养依靠于气血，气血的正常输布是正常的情志活动的前提。外界环境的变化引起人体情志失调，影响肝主疏泄功能，出现疏泄不及或疏泄太过。疏泄不及则出现肝郁表现，如郁郁寡欢、抑郁、沉默寡言、善太息；疏泄太过则表现为急躁易怒。

2.2 病情发展，影响中焦

《临证指南医案》言：“肝为起病之源，胃为传病之所。”《金匮要略》曰：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”肝与脾胃生理功能的联系主要体现在：①肝调节胆汁的分泌，促进脾胃运化；②脾胃运化腐熟水谷精微，通过肝之疏泄作用输布全身。若肝失疏泄，胆汁不能正常分泌和排泄，势必影响脾胃的运化功能，同时水谷精微壅滞中焦，出现脘腹胀满等症状。《杂病源流犀烛》言：“邪干胃脘病也……惟肝气相乘为尤甚，以木性暴，且正克也。”以五行关系论，木克土，若情志过激，忧思恼怒损伤于肝，肝郁气逆，则肝木乘土，气机郁滞不通，出现脘腹胀满、痞闷不舒、甚至疼痛等症状；气机郁滞不得宣达，通降失常，传导失司，糟粕内停导致便秘；若素体脾虚湿盛则易出现泄泻。肝气郁久化火伤阴，往往会加重胃脘不适的症状；肝气犯胃、胃失和降则出现恶心、吐酸，夹杂郁热或可出现胃中嘈杂。

2.3 气血失和，心失藏神

心藏神，脾藏意。《素问•灵兰秘典论篇》言：“心者，五脏六腑之大主也，精神之所舍也。”心主神志，调节人体一切情感思想活动。气血是思维活动产生的物质基础，气血的化生依赖于脾胃，体现了心神与脾胃功能的关系密切。如思则伤脾，脾伤则运化功能失健，气血生化乏源，心神得不到濡养，出现神志异常，其亦可直接或间接影响脾胃的运化功能，从而形成恶性循环。周福生[35]根据多年临床经验提出“心胃相关”理论，他认为心藏神、心主神志的生理功能和脾胃的运化在病理生理相互影响。

3 情志致病的中医药治疗

FGIDs目前尚无标准化治疗方案，西医常处以抑制胃酸、促进胃肠动力、保护胃黏膜等对症治疗。随着近年对情志因素与该病联系的研究逐渐增多，心理辅导越来越被关注，药物中加入抗焦虑、抑郁药效果突出，可明显缓解患者症状。考虑到该类疾病的慢性、复发性特征，中医药则体现出其独特的优势。情志多影响人体气机，治疗时多从脏腑角度出发，一般肝脾同治，临床上有从肝、从脾论治的侧重，对中药做出不同配伍，有辨证分型用药，有以专方、经验方治疗，在临床中均取得了较好的疗效。

3.1 从肝论治

肝和脾胃不仅生理上相互依赖，病理上也相互影响。足厥阴、足太阴、足阳明三条经脉在循行时密切相连，五行中木克脾土。临床本病常见的病机可以归纳为肝气郁滞、胃失和降。诸多医家从肝对本病进行治疗，采用疏肝、泄肝、养肝等治则，取得良好疗效。

王世荣[36]认为本类疾病病因根本在于肝郁气滞、疏泄失常进而导致的脾胃气机升降失常，故用柴胡疏肝散合四君子汤加减治疗60例FD患者，4周后症状改善程度明显优于多潘立酮对照组。临床上兼有消化不良表现的可选枳术丸合越鞠丸[37]。刘汶等[38]选取FD肝气郁结型患者给予柴胡疏肝散治疗4周，结果显示患者症状均有改善（P＜0.05），胃动素水平有所增加，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和餐前瘦素水平降低，从而促进了胃排空。曹郑云[39]把FD的病机归纳为肝胃不和，认为病机关键是气机郁滞，并采用舒肝和胃治则运用四逆散加减对该病进行治疗，湿阻者加芳香化湿药如藿香、佩兰，有郁热者加黄芩、栀子等清里热，血瘀者加入适量延胡索等理气活血药，以期“以通为顺，以降为和”。

3.2 从脾论治

脾胃是气机升降的枢纽，情志致病引起气机不畅，可直接导致脾胃气机失调；思则伤脾，思则气结，或出现气虚，或出现气滞。采用健脾益气、理气和胃的治法可缓解症状，提高患者生活质量。

唐旭东等[40]在临床常用四君子汤加味、六君子汤加减治疗FGIDs，常用药物有黄芪、人参、白术、茯苓、甘草等。研究发现四君子汤对胃肠有双向调节的作用，既可以促进胃肠蠕动，也可以抑制亢进的肠管运动；白术能增加胃肠肌间神经丛胆碱能神经的分布，促进乙酰胆碱的释放，从而促进胃肠运动。脾胃气滞证多采用健脾理气的治法，常用中药有枳实、枳壳、厚朴、香附、木香等。现代药理研究表明，许多理气药能降低实验动物离体肠管的紧张性，对抗肠痉挛；紫苏提取液能明显增强结肠平滑肌的收缩运动，枳实、枳壳可增强胃肠收缩的节律性，大腹皮水煎液能有效促进胃动力[41]。王凤云等[1]认为气为血之帅，气行则血行，气滞则血瘀，临床脾胃气滞证常兼见血瘀的表现，依据理气兼以活血的原则，以血府逐瘀汤加减治疗，每每取得良好疗效。卜平等[42]认为本类疾病病机的关键是脾虚，补脾益胃的原则应贯穿本病的终始。赵国岑认为消化道的运动功能依赖于脾胃气机的升降出入，情志失调等因素致脾胃之运化功能失常而发病。并将FD分为五大证型，食滞胃脘型用保和丸加减，肝郁气滞型用柴胡疏肝散加减，脾胃虚弱型以香砂六君子汤加减，脾虚湿盛证用参苓白术散加减，脾肾阳虚型以胃关煎加减温肾健脾[43]。张庆等[44]认为FD的病机要点是脾虚气滞，并根据健脾行气的治则拟定运脾行气汤加减（黄芪60 g，党参30 g，桂枝15 g，枳壳15 g，白术20 g，法半夏15 g，干姜10 g，厚朴15 g，紫苏梗15 g，茯苓10 g，大枣10 g，炙甘草10 g）。治疗4周后主要症状积分明显低于治疗前（P＜0.05）。现代药理研究发现，黄芪中的有效药物成分能拮抗氧自由基，调节表皮生长因子，清除幽门螺杆菌，促进胃黏膜修复；党参调节胃运动的节律性；白术可显著提高离体大鼠胃平滑肌的张力，并提升结肠头端环形肌收缩幅度；半夏、厚朴能促进胃排空但对肠传输无明显增快作用；白芍中的芍药苷有较好的解痉作用；甘草可抑制离体动物肠管痉挛，并具有抗消化道溃疡、解痉的作用[45-49]。

3.3 其他

刘周怀等[50]认为IBS不仅与肝脾有关，肾为先天之本，病久及肾，肾虚则火不暖土，脾失健运，导致疾病辗转难愈。马伟明认为脾为阴脏，易虚易寒，而胃为阳脏，易实易热[51]。故中焦之病常常虚实寒热夹杂，治脾宜温燥，治胃宜清润，治疗中焦之病宜寒热并调，补泻兼施。常以半夏泻心汤化裁。动物实验表明半夏泻心汤对大鼠抑制或亢奋状态下的胃有双向调节作用。卞艳君等[52]研究发现半夏泻心汤可提高血浆胃动素浓度，促进胃肠运动。若脾虚表现为主，则辛温补益药为主，佐以苦寒降泄药；若胃实表现为主，则以苦寒降泄药为主，辅以辛温补益药。此外，时小红[53]擅长用花类中药治疗功能性胃肠病。治疗FD以益气健脾消食为治则，选用八角枫花、佛手花、苦瓜花、春砂花、豆蔻花、水翁花等；治疗IBS选用芍药花、厚朴花、绿梅花、合欢花、百合花、金银花、等理气活血、化湿辟秽。花类中药质轻，“轻可去实”，FGIDs病理根本是脾胃功能失常，运用花类药物可使脏腑功能恢复其生理状态。陈苏宁认为FD病性属虚实夹杂，病理根本是脾胃升降失和，玄府是脾胃气机升降出入的基本通道，玄府不通则为滞，滞而不通则为病。他主张运用开玄府法，即宣通腠理恢复气机升降，使疾病向愈[54]。冯五金总结临床经验，得出治FD六法：脾胃和合，以调为先；胃肠之病，以通为顺；他脏相关，以和为贵；中病即止，以平为期；治理调护，以防为主；治病为人，以人为本[55]。

需要注意的是临床患者症状错综复杂，不能仅从某一角度切入处方用药，具体病情具体分析，既要从整体观念出发全面考虑，又要辨证论治。

4 小结

针对功能性胃肠病的患者人数逐渐上升，但发病机制尚不明确，有效规范的治疗方案尚无定论的现状，对精神因素的研究正越来越成为焦点。但鉴于该类疾病症状复杂，机制也可能涉及多个方面，本文所论及的可能只是冰山一角，仍需更深一步、更系统的研究。治疗方面中药目前在胃肠功能病方面的优势主要体现在长期服用不良反应少，停药后相比于西药治疗后人群生活质量较高，因此有广泛的研究前景。

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Research Progress in the Effects of Psychological Factors in Functional Gastrointestinal Disease and TCM Intervention

DUAN Yuan-zhi, TANG Xu-dong, WANG Feng-yun, YIN Xiao-lan,

TIAN Ya-xin (Xiyuan Hospital, China Academy of Chinese Medical Science, Beijing 100091, China)

Functional gastrointestinal disease is a group of clinical syndrome of non-organic disease. Its various clinical symptoms have a certain specificity and overlap phenomenon, and the mechanism is not clear. TCM believes thatphychological factorsare an important cause. Emotion failurecan effect spleen and stomach functionthrough liver and heart directly or indirectly.At present, the phychological factors and the relationship between functional gastrointestinal disease are getting attentiongradually. It is recognized that the mechanism of phychological factorsmay be related to brain axis dysfunction, mast cell activation, intestinal flora and so on. This article expounded the above-mentioned mechanism and reviewed the detailed TCM intervention measures to functional gastrointestinal disease in recent years.

functional gastrointestinal disease; psychological facors; emotion; brain gut axis; TCM; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.01.033

R259.7

A

1005-5304(2017)01-0128-06

2016-03-02）

（

2016-04-24；编辑：向宇雁）

国家重点基础研究发展计划（2013CB531703）；国家自然科学基金（81173209）

唐旭东，E-mail：txdly@sina.com.cn