维药新药治疗带状疱疹临床研究指导原则（草案）

阿不都外力•阿不都克里木，斯拉甫•艾白，王平山，吐尔逊•乌甫尔，玉苏甫•买提努尔，莫合买提•乌斯曼，张宏，吐尔洪•阿西木，热甫哈提•赛买提，白连省，李金凤，阿布都吉力力•阿布都艾尼，李治建，李攻戍，刘炳林，裴小静，周贝

1.新疆维吾尔自治区维吾尔医医院，新疆 乌鲁木齐 830049；2.新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所，新疆 乌鲁木齐 830049；3.新疆维吾尔自治区食品药品监督管理局，新疆 乌鲁木齐 830002；4.国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100045

标准与规范

维药新药治疗带状疱疹临床研究指导原则（草案）

阿不都外力•阿不都克里木1，斯拉甫•艾白2，王平山3，吐尔逊•乌甫尔1，玉苏甫•买提努尔1，莫合买提•乌斯曼3，张宏3，吐尔洪•阿西木1，热甫哈提•赛买提1，白连省3，李金凤3，阿布都吉力力•阿布都艾尼2，李治建2，李攻戍4，刘炳林4，裴小静4，周贝4

1.新疆维吾尔自治区维吾尔医医院，新疆 乌鲁木齐 830049；2.新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所，新疆 乌鲁木齐 830049；3.新疆维吾尔自治区食品药品监督管理局，新疆 乌鲁木齐 830002；4.国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100045

本研究针对带状疱疹维医诊疗方案进行多中心临床病历回顾性调查，收集人口学、诊断学、治疗学、疗效评价、护理学资料等信息，进行整理研究，归纳分析其主症和次症表现，将带状疱疹分为异常血液质型带状疱疹、异常胆液质型带状疱疹、异常黑胆质型带状疱疹共3型，建立带状疱疹的维医辨证分型标准，并对皮疹停发时间、皮疹干涸结痂时间、疼痛开始缓解时间、完全止痛时间、疼痛反弹发生率、后遗神经痛发生率、后遗神经痛痊愈时间进行评价，通过患者维医证候及生活质量的改善，观察其内环境的变化，建立带状疱疹的病证结合疗效判定标准。在此基础上，按照国家新药评审的技术要求和程序，研究制定维药新药治疗带状疱疹的临床研究指导原则（草案）。

带状疱疹；维医药；临床研究指导原则

带状疱疹病毒（VZV）初次感染引起水痘，愈合后残留的病毒潜伏于脊神经后根及颅神经的神经节中，当VZV特异性的细胞免疫下降时，病毒重新复活而发生带状疱疹。带状疱疹发病的基本特点是：随着年龄的增加以及疾病、药物等对细胞免疫的损害，其发病率呈显著增长趋势。此病维吾尔医学称为“奈木拉”（NAMLA），机体的自然力和免疫力下降是带状疱疹发生和发展的主要原因。维医药治疗带状疱疹有其特色优势，长期临床实践积累了丰富的实践经验和成果，形成了较成熟的治疗方法及技术[1-3]。本课题组针对带状疱疹维医诊疗方案进行了多中心临床病历回顾性调查，收集人口学、诊断学、治疗学等信息，进行整理研究分析，制订本指导原则。

1 临床试验设计

新药临床试验的主要目的是探索或确认新药对目标适应症人群的安全性和有效性。在带状疮疹的临床试验研究中，应关注药物临床试验目的与定位、疾病诊断标准、纳入人群、试验设计与研究方法、给药方案、疗程及疗效观察时点、疗效观察指标、安全性研究与评价以及统计学要求等问题。研究者应根据现行法规与技术要求，结合试验药物的维医组方特点、临床前研究结果，确定临床试验目的。根据试验目的，依据临床研究一般原则，确定药物的安全性、有效性观察重点，进行临床试验设计。

2 临床定位

3 诊断标准

3.1 西医诊断标准

参照中华医学会《临床诊疗指南·皮肤病与性病分册》[4]。带状疱疹的症状和体征非常有特点，足以作出准确的临床诊断。一旦看到不对称皮区的皮疹和簇集的水疱即可诊断为带状疱疹。其他临床诊断要点包括：发疹前有全身不适、乏力等前驱症状；患处有神经痛、皮肤感觉过敏等；皮疹按神经支配区域分布；呈单侧性、不过躯体中线；病程有自限性，约2～3周，愈后可有色素改变或瘢痕。

具体诊断标准如下：①在将要发生皮损的部位常常先有神经痛、痒感或皮肤感觉过敏，少数患者先有皮损而后有痛或痒感。②损害为在炎性红斑上发生成群的绿豆大小水疱，也可发生丘疹、大疱或血疱甚至坏死，各群之间皮肤正常。③皮损常沿外周神经在身体的一侧呈带状分布，一般不超过中线，以肋间神经、三叉神经、上肢臂丛神经和下肢坐骨神经支配区域为常见。极少数呈双侧分布或全身泛发性，预示病情凶险。④局部淋巴结肿大、有压痛。有时伴发热、头痛等全身症状。⑤累及三叉神经眼支的可出现角膜炎、结膜炎、全眼球炎等。⑥皮损病程2～3周，能自愈，愈后极少复发。⑦神经痛是本病的特征之一，老年患者常疼痛剧烈，有时皮损已完全消退，而后遗神经痛可持续数月至年余，老年患者尤为突出。

3.2 维医证候诊断标准

参照维吾尔医专科学校教材《皮肤病学》（第二版）[5]、《中国医学百科全书·维吾尔医学》[6]。

3.2.1 异常血液质型 主症：疼痛，出疱疹。次症：疲倦嗜睡，反应迟缓，皮肤潮湿，自感内热，咽部充血、口感甜味，尿量增多，患处烧痛，疱疹周围发红，表面光滑像珍珠一样，底面坚硬。舌象：舌质宽厚、舌尖显红、苔薄灰白。脉象：宽、粗。

11月29日，随着"海巡10481”"海巡10981”两艘内河35米级巡逻船在桂平海事处趸船码头签署交船协议，梧州、贵港、南宁、百色等4个海事局已全部配备35米级及以上等级海事巡逻船，西江航运干线广西段全面进入大船监管时代。

3.2.2 异常胆液质型 主症：疼痛，出疱疹。次症：面色潮黄，急躁易怒，自感微热，喜冷饮食，口苦舌干，小便赤黄，皮肤粗燥、瘙痒、角化、皲裂，肤色黯淡无华。发病多在春季，皮损常与神经分布和精神因素有关。患处略烧痛，疱疹周围淡红，表面光滑像珍珠一样，底面坚硬。疼痛减轻或稳定。舌象：舌质偏红、苔红显黄。脉象：细、快、不齐。

3.2.3 异常黑胆质型 主症：疼痛，出疱疹。次症：发病缓慢，皮损边界清楚、黯红色，巩膜偏银色，尿色偏蓝，大便硬，老年人多见，患处略烧痛，疱疹周围黯红，表面光滑像珍珠一样，底面坚硬。疼痛夜间加重，易留后遗症。舌象：苔蓝偏白。脉象：细、缓。

3.3 量化标准

3.3.1 丘疱疹/水疱、疼痛评价 参照中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准》中的带状疱疹（蛇串疮）诊疗方案[7]。

3.3.1.1 时间指标 新丘疱疹/水疱停止出现时间（无新水疱出现的时间）、丘疱疹/水疱完全消退时间、开始结痂时间、全部结痂时间、开始脱痂时间、全部脱痂时间、疼痛开始减轻时间、疼痛完全消失时间。

3.3.1.2 症状指标 ①丘疱疹/水疱。0分：无丘疱疹/水疱；1分：丘疱疹/水疱＜25个；2分：丘疱疹/水疱25～50个；3分：丘疱疹/水疱＞50个。②糜烂。0分：无糜烂；1分：1～3处糜烂，或糜烂直径＜5 mm；2分：4～6处糜烂，或糜烂直径5～10 mm，中度渗出；3分：＞6处糜烂，或糜烂直径＞10 mm，重度渗出。③红斑/水肿。0分：正常肤色；1分：皮肤淡红；2分：皮肤潮红，中度肿胀；3分：明显的潮红、肿胀。④疼痛程度。采用视觉模拟尺度评分法（visual analogue scale，VAS），即以长度为10 cm的标尺（0～10每1 cm代表1分，0为无痛，10为剧痛）两端分别代表最好和最差，让患者取最能代表其疼痛程度的位置，医生读出分数。

3.3.2 维医证候评价 以治疗前后维医证候、症状转化指数，评价其辨证分型及患者内环境的变化情况。

4 纳入标准

①临床诊断明确者；②与本文所制定的诊断标准一致者；③连续配合本课题治疗且资料完整者；④病程不超过15日者；⑤签署进入研究知情同意书。

5 排除标准

①与本文采用的诊断标准不相符者；②年龄超过70岁的年老患者及妊娠期或哺乳期的妇女；③患有系统性红斑狼疮、淋巴瘤、白血病、艾滋病、心脑血管等疾病者；④未按规定治疗或资料不全等影响疗效和安全性判断者；⑤在治疗期间私自采取其他方法治疗的患者，严重晕针及病灶部位有感染、溃疡者；⑥过敏体质和对多种药物过敏者。

6 剔除脱落标准

按照疗程规范治疗、依从性差者；自行要求中断治疗者；治疗过程中同时合并其他系统疾病（非带状疱疹并发症）者；治疗期间因药物不良反应不能耐受中途退出者。试验中出现严重的不良事件的，应及时终止试验，并按相关管理规定上报。

7 对照药选择原则

对照药必须是公认安全有效的法定药物。对照药主要根据受试药物临床试验的目的以及目标适应症进行选择。以“证”为临床定位，要选择符合维医辨证论治的维药，考虑调理剂或成熟剂和清除剂，即在调理剂法或成熟和清除疗法的基础上进行受试药物与对照药的可比性研究。以“病”为目标适应症的患者，应考虑受试药物与对照药在功能与主治上的可比性，可选择化学药或中药作为对照。在双盲试验中阳性对照药与受试药物在形、味等方面差异较大时，可采取双模拟方法进行双盲设计。

8 疗程与观察时间

建议疗程为15日。根据临床试验目的、药物处方特点和主要疗效指标的变化特点，设定合理的疗程和观察时点。

9 合并用药

以“病”为目标适应症的临床试验禁止加用其他治疗本病的药品。以“证”为临床定位的临床试验，按照维医辨证论治理论，考虑合并用药，规定成熟剂和清除剂合并用药治疗方案。同时应记录患者在受试期间合并使用的任何药物，将药物名称、适应症、用药途径、剂量、开始和终止服药时间详细记录在病例表格中。

10 观测指标与观察时点

10.1 安全性观测指标

包括一般状况，生命体征（体温、呼吸、心率、血压），血、尿、便常规，肝、肾功能和心电图等安全性指标。每个试验均应根据试验药物作用特点、临床前毒理试验结果、可能出现的不良反应的临床表现、检测指标异常、严重程度及其处理措施，确定安全性观测指标，以便客观评价其安全性。试验过程中应加强对受试者的保护，若出现不良事件和实验室指标的异常，应及时观察患者伴随症状，并及时复查、跟踪，分析原因，并合理地报告不良反应。应根据试验目的不同，设计观测时点。本病外用药物较多，注意外用制剂常见的不良反应，包括原发刺激性不良反应、变态反应性不良反应和毒性不良反应等。

10.2 疗效性观测指标

皮疹停发时间、皮疹干涸结痂时间、疼痛开始缓解时间、完全止痛时间、疼痛反弹发生率、后遗神经痛发生率、后遗神经痛痊愈时间。

10.3 观察时点

①一般记录项目、生物学指标、诊断指标、病情程度、伴随疾病于研究前记录1次。②安全性观测指标于治疗前、治疗期间、治疗后各记录1次。③分别于治疗开始后第4、7、10、15日观察疗效及不良反应，并在疗程结束后第30、60、90日分别电话随访或门诊随访患者后遗神经痛的发生率及恢复情况。

11 疗效与安全性评价

11.1 疗效标准

11.1.1 综合疗效 痊愈：皮疹完全消退、疼痛完全消失、无后遗神经痛；显效：皮疹消退60%以上，疼痛明显减轻；有效：皮疹消退20%以上，疼痛有一定减轻；无效：皮疹消退不足20%或出现新发皮疹，疼痛无缓解或者加剧。后遗神经痛：带状疱疹患者疱疹消退后仍有神经痛或疱疹发生后局部疼痛持续1个月以上。总有效率（%）＝（痊愈例数＋显效例数）÷治疗例数×100%。

11.1.2 维医证候疗效 痊愈：维医临床症状、体征消失；显效：维医临床症状、体征明显改善（治疗后症状百分比较治疗前减少50%）；有效：维医临床症状、体征均有好转（治疗后症状百分比较治疗前减少10%）；无效：维医临床症状、体征无明显改善（治疗后症状百分比较治疗前减少不到10%）。

11.2 安全性分析

采用卡方检验或Fisher精确概率法计算不良事件发生率，并列表描述本次试验所发生的不良事件；列表显示实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况及研究结束时实验室结果异常且有临床意义者清单。

[1] 古再努尔•库尔班,古丽努尔•买买提.维吾尔医治疗37例带状疱疹的临床观察[J].中国民族医药杂志,2010,16(9)：33-34.

[2] 伊合帕尔•木拉提,艾合买提•买买提,米热古丽•卡米力.维吾尔医治疗带状疱疹32例临床观察[J].中国民族医药杂志,2005,11(z1)：37.

[3] 张伊平,孙红红.复方甘草酸苷联合百癣夏塔热片治疗带状疱疹后遗神经痛62例临床观察[J].新疆医学,2012,42(12)：54-55.

[4] 中华医学会.临床诊疗指南：皮肤病与性病分册[M].北京：人民卫生出版社,2010：2-4.

[5] 吐尔逊•乌甫尔.维吾尔医高等专科学校教材：皮肤病学[M].2版.乌鲁木齐：新疆人民卫生出版社,2005：3.

[6] 《中国医学百科全书》编辑委员会.中国医学百科全书：维吾尔医学[M].上海：上海科学技术出版社,2005：52-53.

[7] 国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准 ZY/T001.2－94[S].南京：南京大学出版社,1994：112-116.

Clinical Research Guidelines for Treatment of Shingles with New Uyghur Medicine (Draft)

Abuduwaili Abudukelimu1, Silafu Aibai2, WANG Ping-shan3, Tuerxun Wufuer1, Yusufu Maitinuer1, Muhamaiti Wusiman3, ZHANG Hong3, Tuerhong Aximu1, Refuhati Saimaiti1, BAI Lian-sheng3, LI Jin-feng3, Abudujilili Abuduaini2, LI Zhi-jian2, LI Gong-shu4, LIU Bing-lin4, PEI Xiao-jing4, ZHOU Bei4(1. Xinjiang Uyghur Medicine Hospital, Urumqi 830049, China; 2. Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine, Urumqi 830049, China; 3. Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration, Urumqi 830002, China; 4. Center for Drug Evaluation, CFDA, Beijing 100045, China)

This research conducted retrospective multi-center study on medical records of Uyghur Medicine diagnosis and treatment program of shingles, and collected information about demography, diagnostics, and therapeutics, efficacy evaluation and nursing to conclude and analyze the main syndromes and sub-disease performance. Shingles was divided into 3 types in Uyghur Medicine field: abnormal blood type shingles, abnormal bile liquid type shingles, and abnormal black choledochal type shingles. Uighur Medicine syndrome type standards of shingles were established. Rash suspended time, rash dry scab time, the pain start to ease time interval, time completely pain, pain bounce rate, the incidence of postherpetic neuralgia, and PHN recovery time were evaluated. Disease and syndrome clinical criteria of shingles were established by evaluating Uygur Medical symptoms improvement, improvement of patients’ life quality and the changes in patients’ internal environment. On this basis, in accordance with the technical requirements of the national medicine review, the research developed clinical research guidelines for the treatment of shingles with new Uyghur Medicine (draft).

shingles; Uyghur Medicine; clinical research guidelines

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.01.001

R291.5；275.921.2

A

1005-5304(2017)01-0001-04

2016-06-16；编辑：陈静）

新疆维吾尔自治区科技计划项目（201333101）

斯拉甫•艾白，E-mail：aibai@263.net