Duchenne型肌营养不良呼吸功能研究进展

周 宁，吴士文

Duchenne型肌营养不良呼吸功能研究进展

周 宁1,2，吴士文1

由人肌养蛋白表达缺乏所致的Duchenne型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD），是一种X连锁隐性遗传性肌病。其患者主要表现为肌力进行性下降，并逐渐累及呼吸肌和心肌，晚期多因心力衰竭和（或）呼吸衰竭而死亡。目前针对DMD呼吸功能下降的评估和治疗有大量的研究。本研究从DMD患者呼吸功能下降的年龄分布、评估方法及治疗等方面进行综述。

Duchenne型肌营养不良；呼吸功能不全

Duchenne型肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是一种X连锁隐性遗传性肌病，发病率为活产男婴的1/3500[1,2]，临床表现为肌力逐渐减低及运动功能丧失[3]。患者除肢体运动功能受累外，呼吸功能也逐渐受到影响，进而引起肺不张、肺顺应性下降、无效咳嗽、反复感染及肺通气-灌流失衡和夜间低氧血症[4]。如果不进行干预治疗，患者一般于19岁左右死于心脏或呼吸衰竭[5]。因此DMD呼吸功能的研究逐渐受到重视，现对近年来关于DMD患者呼吸功能下降的年龄分布、评估方法及治疗等研究进展作一综述。

1 DMD呼吸功能特点

1.1呼吸功能的评估方法 用于评估DMD患者呼吸功能的方法通常为肺通气功能测定，包括肺活量（vital capacity，VC）及其占预计值百分率（VC%）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）及其占预计值百分率（FVC%）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）及其占预计值百分率（FEV1%）等。其他方法还包括经鼻吸气压力（sniff nasal inspiratory pressure，SNIP）、咳嗽峰流速（cough peak flow，CPF）等。Bianchi等[6]描述了CPF在随机抽取的健康儿童和青少年中的分布情况，在4～18岁男性人群中CPF的第50百分位数为147～488 L/min，为DMD患者呼吸功能的评估提供了依据。此外，国内外对呼吸功能的评估还进行了许多新的尝试。Formageot等[7]进行了一项纳入24例全身性神经肌肉病患者的研究，以探索是否可以通过非侵入性呼吸指标来评估神经肌肉病患者膈肌的功能，结果表明由坐位至仰卧位时肺活量下降大于25%对膈肌力量减弱的特异性和灵敏度分别为90%和79%，提示坐位和仰卧位时进行简单肺活量的测量有助于反应膈肌的力量。2002年，美国胸科学会/欧洲呼吸学会提出对膈肌、肋间肌、腹肌和辅助呼吸肌可做出以下测试评估：（1）通过肌肉的电活动（肌电图）测量肌肉活动水平；（2）通过压力测试测量肌力水平；（3）通过测量肌肉体积反应肌肉的收缩情况；（4）肌肉的影像学检查[8]。2010年，Lo Mauro等[9]对66名DMD患者的肺活量、肺容量、夜间氧饱和度及坐位、仰卧位时的通气模式和胸腔容积变化进行评估，发现患者在清醒状态下，仰卧位自主呼吸时，胸壁运动情况可反应潮气量的大小，腹部容积降低能够及早发现夜间低氧血症，从而认为胸壁运动情况是评价呼吸肌损伤程度的重要指标，腹部容积降低可作为疾病进展程度的重要标志。Mosqueira等[10]对DMD肌营养不良症模型鼠（mdx小鼠）的研究发现，颈动脉体功能障碍可能有助于预测mdx小鼠呼吸功能衰竭，表明监测颈动脉体功能状态和外周化学感受器作用机制的研究对DMD呼吸功能的进一步监测可能有一定帮助。对DMD患者呼吸功能评估，一般采用反应胸壁及膈肌运动情况的指标，心脏功能指标可能也具有一定意义。Mehmood等[11]对57名15岁左右DMD患者进行1个月的随访，发现右心室射血分数和舒张末期容积与FVC%显著相关，这可能是因DMD由肌营养不良蛋白基因中肌膜蛋白基因突变导致，提示心脏功能指标可能在一定程度上反映较大年龄DMD患者呼吸功能状况 。

1.2呼吸功能下降的年龄分布 DMD患者后期呼吸功能有逐渐下降的趋势，针对其年龄分布有大量研究[12-15]。其中，Khirani等[13]研究显示，FVC在13～14岁达到峰值，且保持在1 L以上，其后平均每年下降预计值的（4.1±4.4）%。肺活量在DMD患者平均21.35岁时，达到正常值10%以下[14]。在一项纳入25例平均年龄13岁患者的研究中发现，FEV1%和FVC%与年龄呈显著负相关，FEV1和FVC每年下降预计值的5.61%和4.20%，FVC与FEV1绝对值在14岁之前处于上升趋势，然后逐渐降低，这两种参数的百分数预测值在6～19岁间平稳下降[15]。Kohler等[16]研究发现，FVC随年龄增长呈指数下降。Mayer等[17]发现，FVC与呼气峰流速（peak expiratory flow，PEF）会在10～18岁保持相对稳定，然后快速下降，FVC%和PEF%在5～24岁间以每年5%的速度直线下降[17]。Takasugi等[18]发现，DMD患者的血气中动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、pH与年龄呈负相关，动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、HCO3-与年龄呈正相关，其中，PaCO2与年龄的相关性更为显著。Hahn等[19]发现最大吸气压力（maximum inspiratory pressure，MIP）和最大呼吸压力（maximum expiratory pressure，MEP）可反应呼吸肌强度，在14岁DMD患者中，MEP为正常值的47.4%±19.0%，然后随年龄的增长线性下降，MIP为正常值的66.3%±19.5%，14岁后下降至30.2%±19.5%，与年龄无线性相关。DMD患者易患有睡眠相关呼吸障碍（sleep-related breathing disorder，SRBD），表现为阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnoea，OSA）和低通气，Suresh等[20]研究发现，OSA常见于10岁之前，而低通气在10岁之后更为常见 。Khirani等[15]报道一项回顾性研究，共纳入48名年龄6～19岁DMD男童，对其进行10年随访，随访过程中无死亡患者，期间测量肺功能、血气、呼吸力学和肌肉强度，最后对随访期间至少2次检测其中1项的28名未失访者数据分析，发现上述4个参数均有所下降。同时还发现，咳嗽时胃内压均低于正常值，平均下降（5.7±3.8）cmH2O/年（1 cmH2O=0.098 kPa），SNIP先增加，然后快速下降，平均降低（4.8±4.9）cmH2O，膈肌张力-时间指数（tension-time index，TTdi）在14岁后增加到正常值以上，平均增加（0.04±0.04）点/年。分析以上研究可看出，DMD患者呼吸功能一般在10～14岁开始出现下降趋势。

2 DMD患者呼吸功能下降的治疗方法

2.1药物治疗

2.1.1糖皮质激素 目前尚无可治愈DMD的药物，临床证明有效的药物仅糖皮质激素[3]。Brooke等[21]进行一项大剂量激素治疗的研究，纳入33名DMD患者，持续口服强的松1.5 mg/（kg·d）（最大剂量为80 mg）治疗6个月，结果发现患者肺功能有所改善。Mendell等[22]进行一项随机双盲试验，将103例5～15岁DMD患者随机分为3组，给予不同剂量强的松治疗6个月，其中33例被随机分配到0.75 mg/（kg·d）组，34例被分配到1.5 mg/（kg·d）组，36例作为对照组，结果显示，所有治疗组FVC都有所升高，两组之间无明显差异，但0.75 mg/（kg·d）组服用激素的副反应比1.5 mg/（kg·d）组明显减低。Machado等[23]发现DMD患者经过2年激素治疗，FVC及FEV1均有明显升高 。但Daftary等[24]发现，激素治疗2年后DMD患者MEP及CPF明显升高，而FVC无改善。在一些队列研究中发现激素可明显改善DMD患者的肺活量[25，26]。McDonald等[27]对340例患者的研究发现，10～15岁且正在服用激素者的FVC、FEV1、PEF、MIP及MEP与未用激素治疗者相比整体偏高。Buyse等[25]对21例DMD患者的研究发现，激素治疗组MIP预测值百分比（MIP%）和FVC%比未治疗组高。综上，强的松0.75 mg/（kg·d）对DMD患者呼吸功能下降的治疗有明显缓解作用。

2.1.2其他药物 除激素治疗外，近年来有一些其他药物用来治疗DMD，但仍在临床试验或动物试验阶段。有研究显示，采用2-芳基苯并·唑Utrophin调节剂SMT C1100、SMT022357等药物调节肌营养不良相关蛋白utrophin基因的表达，使骨骼肌、呼吸肌和心肌中utrophin基因的表达增加，但仍在临床试验阶段，其有效性有待进一步观察[28]。另一种基因治疗药物Eteplirsen（AVI-4658）是专为DMD基因的外显子51跳跃而设计的氨基磷酸酯吗啉低聚物[29]，其临床收益被认为是目前正在进行的更大确认研究计划的一部分（PROMOVI，NCT0225552），计划包括外显子44，45，53和多个外显子跳跃的其他外显子跳跃试验[30,31]。抗氧化药艾地苯醌对呼吸功能有保护作用，可以降低肺部疾病并发症的风险，还可降低全身抗生素的应用需求[25，32]。一项对动物模型实验中发现，磷酸二酯酶5（phosphodiesterase type 5，PDE5）抑制剂西地那非可以显著降低小鼠膈肌的损害及病理改变[33]。PDE5对DMD人群呼吸功能的改善情况还有待进一步研究。

2.2非药物治疗

2.2.1体重管理 与年龄和性别匹配的健康人群相比，DMD患者更有肥胖倾向[34]。这可能是由于体重增加而生长缓慢、激素治疗使皮下脂肪增加及运动减少导致能量消耗降低[34,35]。沉积的脂肪组织作为脂肪包膜影响肺顺应性，使其随体重指数的增加而减小[36]。肥胖患者潮气量通常更低，进而导致呼吸浅快，这通常反映肺顺应性的下降[37]。胸腔和腹腔脂肪的沉积会限制膈肌向下运动，影响呼吸功能[38]。Canpari等[39]对44名DMD患者躯干脂肪含量与FVC%关系的研究中发现躯干脂肪含量与FVC%呈负相关；Chew等[37]对34例DMD患者人体测量参数和呼吸参数进行回归分析，发现体脂含量与FVC呈负相关，身体脂肪每增加1%，FVC降低1.5%，强调DMD患者避免超重的重要性。

2.2.2无创通气 Passamano等[40]回顾性分析1961-2006年间835例DMD患者的生存情况，在无呼吸机支持者中，死于呼吸功能衰竭的平均17.7岁（11.6～27.5岁），应用呼吸机支持者的平均年龄增加到27.9岁（23～38.6岁）。Mckim等[41]分析过去15年间23例应用辅助通气DMD患者的肺功能、CO2水平和生存情况，结果显示与单纯夜间或白天无创通气（noninvasive ventilation，NIV）相比，24 h无创通气能明显提高该类患者的生存时间，因此DMD患者的呼吸辅助治疗应选用24 h NIV。Brasil等[42]回顾性分析71例DMD患者NIV前后的数据，包括肺活量、最大静态呼吸压力和SNIP，结果显示NIV能明显延缓DMD患者肺活量、最大静态吸气压力及最大静态呼气压力的下降，但对SNIP无显著影响。在有呼吸困难DMD患者中，白天活动使呼吸肌负荷增加，且耐受力随着呼吸逐渐急促而降低，可通过夜间无创正压通气（non-invasive positive pressure ventilation at night，n-NIPPV）治疗。另外，在n-NIPPV基础上辅以额外2 h日间无创正压通气（noninvasive positive pressure ventilation at day，d-NIPPV）来治疗呼吸急促，比单独使用n-NIPPV更有效[43]。

2.2.3手术治疗 DMD患者脊柱侧弯的发生率约为50%[44]，国内外针对脊柱侧弯与呼吸功能的关系也进行了一些研究。Velasco等[45]对56例行后路脊柱融合术DMD患者进行随访研究，结果显示每年基于整个研究人群的呼吸衰竭率术后较术前显著降低。Van Opstal等[46]对20例DMD患者行脊柱融合术，并进行3年随访，结果显示术后患者呼吸功能下降程度略有减少但不显著。Alexander等[47]对28例脊柱侧弯患者行脊柱融合术，并与37例未手术患者进行肺功能的对比，结果表明，脊柱侧弯的严重程度不是引起呼吸功能障碍的关键因素，脊柱融合术并不能延缓肺功能下降的速度 。

DMD患者呼吸功能衰竭是其主要致死原因，且尚无治愈方法，对DMD患者的肺功能进行定期随访检查，及早发现呼吸功能下降，及时进行干预显得尤为重要，目前主要依靠激素和支持疗法延缓病情发展，以延长患者的生存时间，提高生活质量。近年来，随着分子生物学研究的进一步深入，关于DMD基因治疗的研究取得较大进展，未来可能会成为更加有效的治疗方法。

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（2017-01-20收稿2017-03-08修回）

（本文编辑 付 辉）

Research progress on respiratory function of Duchenne muscular dystrophy

ZHOU Ning1,2and WU Shiwen1. 1. Department of Neurology, General Hospital of Chinese People's Armed Police Force, Beijing 100039, China; 2. Specialty of Neurology, Jinzhou Medical University, Jinzhou 121000, China
Corresponding author: WU Shiwen, E-mail: wu_shiwen@yahoo.com

Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a X-linked recessive hereditary myopathy due to the absence of dystrophin protein. The main manifestation of DMD is progressive loss of muscle strength and weakness, patients’ respiratory muscles and myocardium are gradually involved as the disease advances and they often die as a result of cardiac and/or respiratory failure. A large number of studies have been conducted on evaluation and treatment of respiratory dysfunction of DMD. This paper reviewed the age distribution, evaluation methods and treatment of respiratory function decline in DMD patients.

Duchenne muscular dystrophy; respiratory insufficiency

R746.2

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.04.012

首都临床特色应用研究与成果推广（Z151100004015025）

1. 100039 北京，武警总医院神经内科；2. 121000，辽宁省锦州医科大学神经病学

吴士文，E-mail：wu_shiwen@yahoo.com