生物技术药物治疗系统性红斑狼疮的研究进展分析

谭彦

415900湖南省常德市汉寿县人民医院皮肤性病科

生物技术药物治疗系统性红斑狼疮的研究进展分析

谭彦

415900湖南省常德市汉寿县人民医院皮肤性病科

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性炎症性结缔组织病，对人体伤害很大。生物技术药物在系统性红斑狼疮的临床治疗中充分体现出了其安全性、有效性和靶向性，从而被推广。本文对生物技术药物治疗系统性红斑狼疮的研究进展作以分析。

生物技术药物；系统性红斑狼疮；研究进展

系统性红斑狼疮(SLE)是一种损害身体多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，多发于20～40岁女性[1]。SLE患者在遗传、环境、雌激素等因素的作用下，使T淋巴细胞异常减少、T抑制细胞减少及B细胞增生，产生抗体，形成免疫复合物，沉淀在皮肤、关节、血管、肾小球等组织下，造成皮肤、关节、血管、肾、肺、神经、浆膜等部位的损害[2]。在SLE分类标准中，主要自体免疫抗体分为抗核抗体(ANA)、抗双链脱氧核糖核酸(抗ds-DNA抗体)抗体、抗磷脂抗体等。到目前为止，SLE的标准药物主要有糖皮质激素、免疫抑制剂。以糖皮质激素巨大的抗炎和免疫抑制功能为基础，免疫抑制剂则随之缓解症状和巩固治疗[3]。因标准治疗缺乏选择性，患者使用后不良反应较严重，故不宜长时间使用。有研究表明，靶向性治疗生物技术药物对SLE的治疗有较高的安全性，治疗机制主要包括以下几个方面：①运用B细胞活化因子(BAFF)拮抗剂结合体内BAFF抑制B细胞的增殖、分化来治疗SLE。②使用人工耐受原抑制B细胞产生抗原，诱导B细胞耐受原应答，缓解SLE患者病情。③通过治疗性疫苗诱导特异性免疫应答，产生抗体与过表达的自体蛋白发生反应，中和蛋白。④在免疫吸附的原理上，利用靶向dsDNA的双功能抗体[4]。本文对生物技术药物治疗SLE的安全性和有效性分析如下。

BAFF拮抗剂

BAFF是在1990年发现的一种属于肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员的细胞因子，在淋巴细胞的发展、成熟和抗体中起到关键作用，是机体免疫中最重要的部分。人体BAFF共285个氨基酸，主要分部：跨膜区47～67个，胞外区68～285个，133～285个氨基酸为发挥功能的重要区域。BAFF拮抗剂主要是通过结合体内BAFF抑制B细胞的增殖分化来治疗SLE，是治疗自身免疫性疾病的新路径。

TACL-lg：TACL-lg(Atacicept)是一种融合蛋白，具水溶性，主要表现在阻止BAFF和阻止增殖诱导配体(APRIL)。TACL-lg从理论上来讲，比BAFF单抗更具耐受性和生物学效应，能中和BAFF和APRIL。为防止中度到重度的SLE患者药斑复发，TACL-lg在临床试验中表现出安全性和有效性。

A-623：A-623(Blisibimod)是一种新型BAFF特异性抑制剂，主要表现在：抑制BAFF介导的B细胞繁殖和阻断BAFF对受体的结合。通过对SLE患者每周1次200 mg的皮下注射，可观察到不仅改变了抗双链DNA抗体的水平，并降低了蛋白尿和B细胞的数目。A-623首证了皮下注射生物技术药物对SLE患者病情的改善，且患者对药物耐受性很好。

贝利单抗：贝利单抗是一种单克隆抗体，具全人源化，主要表现：抑制BAFF的生物活性和降低SLE抗体水平。临床试验表明，贝利单抗能使皮肤和黏膜、骨骼肌肉、心脏、呼吸系统、肾、神经系统、血液系统和消化系统受累的患者病情得到改善，且复发率降低，从而使患者的生活质量提高。

B细胞耐受原

耐受原是诱导免疫耐受形成的抗原，是诱导机体接触抗原时出现特异性免疫低反应或无反应的抗原。当机体激活先天性免疫或获得性免疫使B细胞产生自体免疫抗体时，便形成了SLE。使用人工耐受原(如IJP-394、pCons、hCDR1、p140等)可抑制B细胞产生抗原，诱导B细胞耐受原应答，缓解SLE患者病情。

治疗性疫苗

治疗性疫苗是通过诱导特异性免疫应答，来防止或治疗病情恶化的天然或人工合成的制品，具有预防和治疗的双重性。SLE的治疗性疫苗(如IFN-K)通过诱导特异性免疫应答，产生抗体与过表达的自体蛋白发生反应，中和蛋白后，抑制淋巴细胞因子的繁殖，减轻SLE患者的症状。

靶向ds-DNA的双功能抗体

SLE包括的免疫系统有两方面：体液和细胞免疫。因在其他病理很少出现，故抗dsDNA双链抗体是SLE的标志。dsDNA的抗体水平和病情轻重密切相关，这些抗体在SLE中起到关键作用。研究者发明了一种免疫制剂，可在SLE患者的血液中快速选中抗ds-DNA抗体，并选择性祛除抗ds-DNA抗体，该方法基于免疫吸附现象。

结束语

SLE是一种高度异质性、遗传性、多样性的疾病。因SLE的免疫机制不同，故临床症状具多样化；虽症状相似，但病理学和生理学存在差别[5]。本文根据SLE临床的多样化和生物技术药物的特异性，研究了几种不同的新型生物技术药物：BAFF拮抗剂、B细胞耐受原、治疗性疫苗、靶向ds-DNA的双功能抗体。BAFF拮抗剂是医学中的热点，其中贝利单抗已被美国FDA批准使用。但因用量较大、消费较高、疗效一般等缺点，使用受限。

耐受原较贝利单抗更具安全性。虽前期开发终止使用，但若找到适宜合成多肽耐受原的人群范围，也是具有发展方向的[6]。疫苗因有成本低、使用方便和由被动免疫转换为主动免疫的特点，已成为SLE治疗的新途径。若将BAFF配制成疫苗则更为方便、安全，疗效更快。随着医学技术的发展，人们对分子生物学有了深入研究，对SLE更透彻地了解，可使生物技术药物在SLE的治疗中取得更好的成绩和发展[7]。

[1]周立偲,田浤,高向东,等.生物技术药物治疗系统性红斑狼疮的研究进展[J].药学与临床研究,2014,23(3):251-256.

[2]于孟学,曹金,李薇,等.生物制剂治疗系统性红斑狼疮的新进展[J].北京医学,2008,30 (1):39-42.

[3]张帆,朱丽花,王旭,等.系统性红斑狼疮中A20表达特点的研究[J].中国病理生理杂志,2015,12(3):518-523.

[4]罗微,马骊,姚新生,等.系统性红斑狼疮患者外周血T细胞TCRβ链CDR3谱系漂移和序列鉴定[J].南方医科大学学报,2006,26 (8):1128-1131.

[5]鲁智勇,金丽威,牛振民,等.系统性红斑狼疮患者Toll样受体9基因多态性的初步研究[J].上海交通大学学报(医学版),2007,27 (12):1448-1450.

[6]钱齐宏,张学光,於葛华,等.T细胞亚群及共刺激分子表达与系统性红斑狼疮免疫病理的关系[J].苏州大学学报(医学版),2002, 22(1):8-12.

[7]周志刚,朱美华,梁中锟,等.系统性红斑狼疮儿童特异性全长抗体基因库的构建与分析[J].南方医科大学学报,2012,32(8): 1082-1087.

Analysis of the research progress of biotechnology drugs in the treatment of systemic lupus erythematosus

Tan Yan

Department of Dermatology&STD,Hanshou County People's Hospital of Changde City,Hunan Province 415900

Systemic lupus erythematosus is a kind of autoimmune inflammatory connective tissue disease,which is very harmful to the human body.Biotechnology drugs in the clinical treatment of systemic lupus erythematosus fully reflects its safety, effectiveness and targeting,which is promoted.In this paper,the research progress of biotechnology drugs in the treatment of systemic lupus erythematosus is analyzed.

Biotechnology drugs;Systemic lupus erythematosus;Research progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.1.2