咖啡碱与神经退行性疾病的研究进展

李 梅 刘 杰 梁家彬 龙亚芹 申 科 罗梓文 夏丽飞

(滇西应用技术大学普洱茶学院，云南 普洱 665000)

1 云南省农业科学院茶叶研究所

咖啡碱与神经退行性疾病的研究进展

李 梅1刘 杰1梁家彬1龙亚芹1申 科1罗梓文1夏丽飞1

(滇西应用技术大学普洱茶学院，云南 普洱 665000)

咖啡碱；神经退行性疾病

咖啡碱化学名为1，3，7-三甲基黄嘌呤，是存在于茶叶、咖啡豆、可可等植物中的一种生物碱，是一些常见的功能性饮料中的重要成分，也是目前世界上应用较广泛的精神类药物之一。摄入咖啡碱可以强化动物的学习和记忆能力，是较早发现的咖啡碱生理功能之一〔1〕。咖啡碱刺激中枢神经系统的作用机制较为复杂，主要作用于大脑皮层和海马〔2〕。适量摄入咖啡碱能减少疲劳感，提高警觉性；增强识别能力，提高瞬时记忆力；还能增强处理简单机械重复工作的持久力，提升工作效率。神经退行性疾病是一类中枢神经系统被阻断后，导致部分神经元丢失，从而使神经系统功能被抑制的一类疾病；其病因学和具体发病机制尚不清楚，大多呈进行性发展；神经退行性疾病的病理特点为：具有特定功能的神经元丢失和神经核团发生萎缩，进而导致星形胶质细胞增生、神经胶质过多和某些特定神经病理标记的出现。临床上，尚无具体措施来控制这类疾病病程的进展，以致患者最终丧失生活自理能力，甚至死亡〔3〕。主要包括：阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、脑卒中及肌萎缩侧索硬化症(ALS)等。研究发现，咖啡碱可缓解由年老引起记忆力下降诱发的健忘证〔4〕，并可降低患AD〔5〕、PD〔6〕等神经退行性疾病的危险。研究表明，咖啡碱对中枢神经系统的影响，主要由于其对多巴胺和腺苷受体的调节〔7〕。在纹状体中，多巴胺D2受体和腺苷A2A受体共存于γ-氨基丁酸神经元中。咖啡碱能够抑制腺苷A2受体，促进多巴胺D2配体与D2受体的结合，从而增强多巴胺的神经传递。而多巴胺能增强学习与记忆能力。同时，咖啡碱还能促使钾离子(K+)通道的开启，以改变神经元的代谢，从而阻碍神经元的去极化和神经传递素的释放，以抑制腺苷A2A受体的正常结合〔8～11〕。在中枢神经系统中，除了腺苷A2A受体外，还有腺苷A1受体、神经肽S受体、大麻受体等多个潜在的咖啡碱分子作用靶点。总之，研究表明咖啡碱对神经系统的保护，主要受益于其对腺苷Al和A2A受体的拮抗作用。本文就咖啡碱对主要的神经退行性疾病的相关研究进展进行综述。

1 咖啡碱与AD

AD是一种渐进性发展的中枢神经退行性疾病。临床表现为：认知功能进行性的下降，记忆和生活自理能力的丧失，患者晚期甚至不能识别家庭成员。病变最易累及在新皮层和海马等高级认知功能相关的脑区。显微镜下，大脑皮层内有大量神经纤维缠绕的斑块，主要为由淀粉样前体蛋白(APP)分解而来的β-淀粉样肽(Aβ)，周围有活化的星形胶质细胞和小胶质细胞。其中，Aβ与AD的发病机制紧密相关〔12〕。

研究表明，咖啡碱和腺苷受体拮抗剂能够阻止AD模型小鼠大脑内Aβ的累积，提高小鼠的认知功能〔13～15〕。Zeitlin等〔16〕研究表明，咖啡碱对AD保护作用的可能机制是促进大脑纹状体和皮层细胞的存活和细胞凋亡通路的抑制。咖啡碱处理转基因的AD小鼠模型，发现在纹状体中，环磷酸腺苷(cAMP)依赖蛋白激酶(PKA)和磷酸化环磷腺苷效应元件结合蛋白(p-CREB)高表达，磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)和磷酸化细胞外调节蛋白激酶(p-ERK)表达降低，进而增强大脑功能。但不论在转基因还是非转基因小鼠的前额叶皮质中，咖啡碱并不能显著增强PKA和p-CREB的活性，但是可以显著降低p-JNK和p-ERK的表达。这些结果表明，咖啡碱能够促进小鼠大脑纹状体和皮质中神经元的存活和降低神经退行性疾病的发展进程，进而对抗AD。适量摄入咖啡碱能够明显降低大鼠在水迷路和三门行走迷路中的错误次数，并且能够提高小鼠的空间学习记忆能力〔17，18〕。Arendash等〔4〕研究也证实，大鼠适量摄入咖啡碱可以抑制记忆力减弱。Costa等〔19〕研究发现，青年期的大鼠摄入咖啡碱能够降低年老时引起的记忆力下降，但它对人类记忆力的提高仍存在一些争议。研究表明，生物体记忆能力增强可能与咖啡碱上调脑区记忆相关蛋白CREB基因的表达，和对由于年老引起的海马区脑源性神经营养因子(BDNF)和酪氨酸激酶受体(Trk)B表达增加的下调及对B位淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)与早老素(PS)1的抑制有关〔3，18，19〕。此外，咖啡碱对记忆能力的影响还与其下调中脑神经肽(NP)S的mRNA水平和增加NPS受体有关〔20〕。

2 咖啡碱与PD

PD是继AD之后的第二大中枢神经系统退行性疾病，病因尚不明确，中晚年发病。PD主要病理学是中脑黑质纹状体多巴胺能神经元和含量的显著降低及黑质、蓝斑、Lewy小体的存在。

研究表明，在给予PD模型的大鼠饮用规定剂量的咖啡因1 w后，发现其阻止了黒质多巴胺神经元的损失，延迟了神经元的退化和病情的发展〔21，22〕。Nakaso等〔23〕用鱼藤酮、6-羟基多巴胺(OHDA)等处理人骨髓神经母细胞瘤细胞株(SH-SY5Y)，建立PD模型，发现咖啡碱可以降低半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase)-3活性，同时减少核碎片和凋亡凝聚的数量。咖啡碱可以减少1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，引起的血脑屏障(BBB)渗漏，抑制BBB功能紊乱〔24〕。Joghataie等〔25〕用咖啡碱处理6-OHDA诱导构建的单侧纹状体损伤的PD大鼠模型1个月后，保护了大鼠的黑质致密部神经元，并且其旋转行为明显减少。Singh等〔26〕研究表明，咖啡碱能够调节MPTP诱导的小鼠PD表型体内某些毒性基因的表达。

3 咖啡碱与脑卒中

中老年人脑卒中发病率较高，容易导致死亡和致残。50%～70%的存活者遗留瘫痪、失语等症状。脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中，其中缺血性脑卒中占大部分，约为80%。研究表明，常规剂量的咖啡碱有助于改善轻偏瘫性脑卒中〔27〕。Sun等〔28〕通过咖啡碱处理缺血再灌注的大鼠，表明咖啡碱对脑卒中的保护作用是通过其抗氧化性和抗炎性来实现的。Larsson等〔29〕研究表明，没有心血管和癌症患病历史，不饮用咖啡或低咖啡碱的女性，其患缺血性脑卒中的风险更高。但是，咖啡碱剂量的摄入与脑卒中的利弊还需进一步研究。Lee等〔30〕通过研究南韩的940例非急性创伤的出血性脑卒中，表明咖啡碱结合药品能够增加出血性脑中风的风险。

4 咖啡碱与其他疾病

咖啡碱摄入过量，易引起癫痫发作和加重癫痫症状〔31〕。咖啡碱不仅与神经病患者和情绪失控者有关，并且还会加重患者已有的精神病症状〔32〕。此外，研究表明，脊髓损伤的小鼠，每日摄入一定量的咖啡碱，可以增强其对疼痛的耐受性。咖啡碱可以诱导脊髓损伤的豚鼠A1受体和组织生长因子(TGF)-β mRNAs的上调，降低其炎症反应〔33〕。此外，咖啡碱对机体的作用非常复杂，除了能够刺激神经系统，与神经退行性疾病相关，还能够促进胰岛素分泌和降低Ⅱ型糖尿病风险〔34〕，能刺激呼吸系统，可用于治疗早产婴儿的呼吸暂停，具有抗癌效果〔35〕，同时也有很多不良刺激，如会导致钙流失、引起高血压、心律不齐、骨质疏松及流产等不良反应〔36〕。

综上，咖啡碱对人体的利与弊尚有争议，但很多科学研究已表明，适量摄入咖啡碱有利于某些疾病的治疗。咖啡碱对机体的作用机制十分复杂，既有对信号转导途径的影响，又有对某些基因表达活性的影响及对激素水平的调节等多个层面。咖啡碱对机体的作用机制尚有许多不明确的地方，对人类的神经退行性疾病及其他心血管系统和内分泌系统等疾病的影响及其作用机制的研究，目前尚处在起步阶段。

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夏丽飞(1977-)，女，副研究员，主要从事茶叶生物技术研究。

李 梅(1988-)，女，助理讲师，硕士，主要从事茶叶生物技术研究。

R285

A

1005-9202(2017)20-5213-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.116

〔2016-06-11修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)