L-精氨酸代谢产物对动物营养调控的研究进展

王 莹，姜廷波，孙泽威

（吉林农业大学动物科技学院，吉林长春 130118）

L-精氨酸代谢产物对动物营养调控的研究进展

王 莹，姜廷波，孙泽威*

（吉林农业大学动物科技学院，吉林长春 130118）

L-精氨酸作为一种半必需氨基酸，其许多生理功能的发挥都依赖于代谢产物。L-精氨酸代谢产物肌酸、一氧化氮、多胺、胍丁胺等对动物营养调控具有重要意义。本文将从L-精氨酸代谢产物的生物合成、营养调控以及信号转导三方面进行综述。

精氨酸；代谢产物；营养调控

L-精氨酸是目前发现在动物机体细胞内功能最多的氨基酸。L-精氨酸在细胞增殖、分裂、蛋白质合成和激素分泌等[1]生理活动中发挥重要的作用。哺乳动物机体利用组织中的L-精氨酸合成核蛋白和细胞浆蛋白。由于其含有2个碱性基团氨基和胍基，属于碱性氨基酸，是20种氨基酸中碱性最强的氨基酸。L-精氨酸是一种条件性必需氨基酸，在正常状况下，可以在成年哺乳动物体内自身合成，但是在饥饿、创伤、应激及快速生长等情况下机体自身合成的L-精氨酸并不足以满足需要，因此在成年哺乳动物体内，L-精氨酸属于半必需氨基酸，而对于幼龄哺乳动物来说，则是一种必需氨基酸。随着对氨基酸功能研究的不断深入，在单胃动物研究上发现，L-精氨酸通过对肠上皮细胞mTOR信号通路的调节，能够促使肠道蛋白合成、抑制蛋白降解、促进黏膜上皮的增殖与生长[2]。L-精氨酸这些生物学功能的发挥，与其代谢产物之间存在密切关系。L-精氨酸通过多种途径来合成蛋白质及一氧化氮（NO）、多胺、胍丁胺等低分子量的生理活性物质[3]，对动物营养调控具有重要意义，如NO在调节动物肠道完整性、肠细胞增殖、营养物质代谢等方面发挥重要作用，多胺对肠黏膜细胞的增殖分化和修复具有重要意义[4]，胍丁胺对膜转运、NO的合成、多胺代谢均发挥重要的调节作用[5]。本文将从L-精氨酸代谢产物的生物合成、营养调控以及信号转导三方面做一简要综述。

1 L-精氨酸代谢产物的生物合成

L-精氨酸在哺乳动物细胞内主要有4条代谢途径，一是在精氨酸-甘氨酸转移酶作用下转化为肌酸；二是精氨酸脱羧酶脱羧生成胍丁胺；三是通过一氧化氮合成酶（NOS）作用产生具有生物活性的NO和瓜氨酸；四是通过精氨酸酶分解为尿素和鸟氨酸，鸟氨酸经一系列的酶催化最终转化为腐胺、脯氨酸和谷氨酰胺，其中腐胺被氨丙基转移酶催化进而生成亚精胺和精胺，三者统称为多胺。

1．1 肌酸合成 一般认为，脊椎动物体内合成肌酸是由L-精氨酸在精氨酸-甘氨酸转移酶催化下生成胍乙酸，胍乙酸在甲硫氨酸存在条件下经S-腺苷甲硫氨酸-N-胍乙酸甲基转移酶催化形成肌酸。甘氨酸转移酶和肝脏胍乙酸被分别认为是动物肾脏内源性合成肌酸的关键酶和直接前体。

1．2 胍丁胺合成 胍丁胺是L-精氨酸在精氨酸脱羧酶作用下脱羧合成的产物，因此也被称为脱羧精氨酸。最早发现于1910年，至今有一百多年的历史[6]。初期人们认为胍丁胺只存在于植物、细菌及无脊椎动物体内。Li等[7]在哺乳动物牛脑中分离提纯得到胍丁胺。之后又有人用气相色谱法检测到其在大脑和胃等其他器官中均广泛分布[8]，并推测咪唑啉受体的内源性配体是胍丁胺。其后发现胍丁胺几乎遍布于大鼠体内所有组织，其中胃、主动脉、小肠和大肠是体内组织中含量最高的，其次是脾脏、肾上腺、骨骼肌、心脏、脑和血浆。大鼠脑组织中也存在精氨酸脱羧酶和胍丁胺酶。胍丁胺脱羧酶在细胞线粒体膜催化胍丁胺合成，胍丁胺在局部能与胞浆膜I1-咪唑啉受体或线粒体I2-咪唑啉受体结合，或者在血浆中释放并发挥生物学作用。

1．3 NO、瓜氨酸的合成 NO和瓜氨酸的合成是由动物体内L-精氨酸经NOS催化合成的。NOS在细胞的质膜、细胞质、细胞核、内质网和线粒体均有分布，共有3种亚型：一是首先在神经组织中发现的Ⅰ型一氧化氮合酶（nNOS）；二是根据巨噬细胞和肝细胞中某些条件诱导的Ⅱ型一氧化氮合酶（iNOS）；三是在内皮细胞中首先识别的Ⅲ型一氧化氮合酶（eNOS）。这些NOS的异构体分别有3个不同的基因编码，并且它们的核苷酸序列具有51%～57%的同源性。其中nNOS和eNOS为钙离子依赖型，iNOS为钙离子非依赖型。钙离子浓度升高时，eNOS作用下引起的NO释放仅可以维持数分钟，而某些免疫刺激iNOS后，数小时后可导致大量的NO释放[9]。

1．4 多胺合成 多胺是L-精氨酸经一系列酶促反应得到的产物。其中包括L-精氨酸在精氨酸酶作用下分解为鸟氨酸，后经鸟氨酸脱羧酶，P-5-C还原酶和P-5-C脱氨酶分别转化成腐胺、谷氨酰胺和脯氨酸，而腐胺在氨丙基转移酶作用下生成亚精胺和精胺，腐胺、亚精胺、精胺三者总称为多胺[10]。鸟氨酸脱羧酶属于磷酸吡哆醛依赖性酶，在动物组织细胞广泛分布，主要存在于细胞浆内。多胺合成的限速酶是鸟氨酸脱羧酶，能够催化鸟氨酸脱羧反应，是L-精氨酸代谢产生多胺的关键步骤，在维持细胞内多胺含量的动态平衡中发挥着重要作用[11]。

2 L-精氨酸代谢产物的营养调控

对于成年哺乳动物来说，L-精氨酸属于条件性必需氨基酸；而对于鸟类和鱼类、孕期和幼龄动物来说属于必需氨基酸。L-精氨酸作为一种碱性氨基酸不仅本身在动物体内具有多种重要的生理功能，其代谢产物在动物营养调控过程中也具有重要的生物学功能。L-精氨酸是一种多功能型的氨基酸，参与肌酸、胍丁胺、NO和多胺等代谢产物的合成。

2．1 肌酸的营养调控 肌酸一般由L-精氨酸在动物的胰腺或肝脏中合成，动物体中有大约95%以上的肌酸存在于骨骼肌中[12]。肌酸在磷酸激酶的催化下在线粒体内进行氧化磷酸化转换成磷酸肌酸，而磷酸肌酸可为机体提供直接能量来源——三磷酸腺苷（ATP）。肌酸在调控动物能量代谢方面发挥重要作用。Michiels等[13]研究发现，日粮中补充肌酸合成前体物胍基乙酸，可增加肉仔鸡肌酸水平，提高肌细胞合成蛋白质所需的能量，改善肌纤维发育，对生长起到了促进作用。试验表明，胍基乙酸对肉仔鸡各阶段的平均日增重提高显著并且能够显著降低耗料增重比[14]。

2．2 胍丁胺的营养调控 胍丁胺是L-精氨酸脱羧的产物，作为一种新型的神经递质，有多种生物学功能，如影响激素和递质的释放、促进淋巴细胞和胸腺细胞的增殖、抗抑郁、抗癫痫、加强吗啡的镇痛作用[15]等，以及能够降低动物的能量代谢。试验发现，胍丁胺的低剂量注射能够降低由试验应激引起的大鼠体温升高，胍丁胺降低应激性体温升高可能与其能够降低能量代谢有关[16]。

2．3 NO的营养调控 L-精氨酸代谢产物NO作为一种信号分子不仅广泛影响信息传导、能量代谢和DNA合成等过程，在调节营养物质代谢中也同样发挥着重要作用[17]。

在糖代谢过程中，NO调节葡萄糖吸收和转运的信号途径可能有两条。一是依赖胰岛素途径，在骨骼肌中，胰岛素能促进葡萄糖的吸收。在人和大鼠上，注射NOS竞争性抑制剂抑制NO合成，则发现胰岛素的分泌也随之降低[18]。胰岛素通过PI3K的磷酸化来促进葡萄糖的吸收，用抑制剂抑制PI3K的活性后，胰岛素刺激葡萄糖的吸收显著降低，NO刺激的葡萄糖的吸收也受到了抑制，说明NO刺激的葡萄糖吸收依赖于胰岛素途径[19]。二是通过cGMP途径，在培养的3T3-L1脂肪细胞中，添加NO供体硝普钠促进葡萄糖吸收，用腺苷环化酶抑制剂处理后，葡萄糖吸收降低到了基础水平[20]。

NO途径参与脂代谢，对脂肪的合成与分解均有影响。NO能够抑制脂肪的合成。研究发现，给兔子饲喂NOS的抑制剂，兔子的血浆甘油三酯、胆固醇、极低密度脂蛋白水平显著增加，抑制了脂肪的合成[21]。研究表明，由NOS催化产生的NO能够促进动物体内的白色脂肪分解[22]。NO途径主要是通过抑制脂肪酸的从头合成和乙酰辅酶A羧化酶的活性来调节肝细胞脂质代谢的，使丙酰辅酶A的水平降低，从而促进脂肪酸氧化[23]。

NO对氨基酸的影响主要表现在调节肌肉蛋白合成等方面。在TNF-α诱导的大鼠骨骼肌肌肉萎缩模型上，研究发现NOS抑制剂能促进肌球蛋白肌酸磷酸激酶（MCK）的活化，抑制肌肉萎缩。在骨骼肌中，iNOS来源的NO调节TNF-α对蛋白质合成有抑制作用和刺激蛋白质降解[24]。

2．4 多胺的营养调控 多胺作为一种重要的生物学调控物质，是小肠黏膜生长、发育、成熟及黏膜的损伤恢复的必需品[25]。多胺途径对肠腺隐窝细胞的增殖、分化和移行及其肠黏膜的损伤修复有促进作用。小肠是动物吸收营养物质的主要场所，小肠绒毛和肠腺隐窝是反映消化和吸收能力的重要指标，断奶会导致幼龄哺乳动物小肠结构和功能的变化，如绒毛长度缩短和隐窝深度加深[26]。研究发现，在配方乳中添加生理剂量的多胺对仔猪的肠道成熟有显著的促进作用[27]；连续灌服精胺3 d后，对仔猪小肠绒毛及隐窝均有一定程度的提高[28]。肠黏膜是动物重要的免疫场所，多胺途径对动物肠道发育具有一定的促进作用，减少断奶应激导致的肠道组织损伤。大量的研究表明，多胺在肠道上皮细胞的生长、异化和再生过程中发挥重要作用[29]。

3 L-精氨酸代谢产物的信号转导

信号转导是指细胞外因子通过细胞膜进入细胞，经过一系列的生化反应，逐步引起细胞物质主要是蛋白之间的变化，最终达到细胞生理应答所需要的基因表达开始的过程[30]。氨基酸代谢产生的一些信号分子和中间代谢物，对营养信号转导非常重要。L-精氨酸是哺乳动物体内蛋白合成的必需氨基酸之一，补充L-精氨酸对幼龄哺乳动物生长和代谢有明显促进作用。大量的研究表明，L-精氨酸对基因表达、细胞信号转导及酶活性均具有调节作用[31]。L-精氨酸代谢产生的NO和多胺作为两个重要的信号分子，通过激活某些信号通路，在动物体内发挥多种营养调控作用。

3．1 L-精氨酸介导的NO信号通路 L-精氨酸是一种碱性氨基酸，NO是精氨酸经NOS催化的代谢产物。随着NO生物信息分子效应的阐明，L-精氨酸介导的NO途径也相应的被提出并参与细胞的生长、增殖、分化及凋亡等方面的调控[32]。mTOR（雷帕霉素靶蛋白）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，mTOR是重要的信号调控分子，通过磷酸化来调控细胞内mRNA的翻译，参与膜蛋白转运，蛋白质降解和核糖体合成等[33]。研究发现，PI3K/Akt/mTOR通路的激活与L-精氨酸的转运和代谢密切相关，L-精氨酸及其代谢产物均能够刺激PI3K/Akt/mTOR通路的激活，当细胞受到L-精氨酸代谢产物NO刺激后，细胞内的PI3K活化，进而使得Akt磷酸化被激活，Akt激活后会使mTOR活化，活化后的mTOR会引起4E-BP1磷酸化，导致eIF-4E分离释放，促进翻译启动[34]。

3．2 L-精氨酸介导的多胺信号通路 L-精氨酸在动物体内代谢产生的多胺是DNA和蛋白质以及所有类型细胞的增殖和分化所必需的物质[35]，被认为是一种生长素，可通过调节DNA和蛋白质的合成，从而调节细胞的增殖和分化。有丝分裂活性蛋白激酶（MAPK），在细胞分化、黏附、有丝分裂、蛋白合成及多胺代谢等过程中发挥作用[30]。MAPK途径既是引起很多细胞外信号的细胞核反应的通路，也是能导致细胞生长或者死亡的通路。多胺能够通过MAPK途径将生长信号从细胞膜传到细胞核来启动有丝分裂和蛋白合成，从而调控细胞的增殖和生长。试验表明，细胞内多胺含量的降低会使细胞增殖受到抑制，使细胞停留在G1期[36]。

4 小 结

L-精氨酸是动物体内一种具有特殊营养活性的碱性氨基酸，其代谢产物肌酸、胍丁胺、NO和多胺等在动物机体能量与脂肪代谢、肌肉发育与蛋白合成等动物营养调控方面发挥着非常重要的作用。尤其是NO和多胺途径对动物的信号转导以及对营养物质代谢的调节具有重要的意义。

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Advance in Animal Nutritional Regulation of L-Arginine Metabolites

WANG Ying, JⅠANG Ting-bo, SUN Ze-wei*
(College of Animal Science and Technology, Jilin Agricultural University, Jilin Changchun 130118, China)

L-arginine is assemi-essential amino acid, which many physiological functions depends on its metabolites. The metabolites of L-arginine metabolism including creatine, nitric oxide, polyamines and agmatine are important for the regulation of animal nutrition. This paper reviewed the biosynthesis of L-arginine metabolism, nutritional regulation and the signal transduction.

L-arginine; Metabolites; Nutritional regulation

S816

A

10.19556/j.0258-7033.2017-03-013

2016-09-07；2016-11-28

国家重点基础研究发展计划（973计划）（2013CB127 306）

王莹（1990-），女，硕士研究生，E-mail：59283 5117@qq．com

*通讯作者：孙泽威，教授，硕士生导师，E-mail：sunzewei@ jlau．edu．cn