白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期耐药复发卵巢癌的疗效及安全性

赵莎莎 丛晓凤 刘子玲 李 智 杨 雷

(吉林大学第一医院肿瘤中心，吉林 长春 130021)

白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期耐药复发卵巢癌的疗效及安全性

赵莎莎 丛晓凤 刘子玲 李 智 杨 雷

(吉林大学第一医院肿瘤中心，吉林 长春 130021)

目的探讨白蛋白结合型紫杉醇(nab-p)治疗晚期耐药复发卵巢癌的疗效及耐受性。方法对2012年1月至2015年12月在吉林大学第一医院接受以nab-p为基础化疗方案的21例复发/难治性晚期卵巢癌患者进行回顾性临床分析。均为经多线药物治疗后复发的患者，给予nab-p 120 mg/m2，第1、8天，联合或不联合卡铂〔卡铂曲线下面积(AUC)=4～5，第2天〕静脉滴注，21 d为1个疗程。结果21例患者均可评估疗效，无完全缓解病例，部分缓解13例，疾病稳定5例，疾病进展3例。21例患者接受nab-p为基础化疗方案的有效率为61.9%(13/21)，CA125完全缓解率为28.6%(6/21)；铂类敏感者的有效率为88.9%(8/9)，铂类耐药者的有效率为41.6%(5/12)，两者差异无统计学意义(P>0.05)。治疗过程中1例出现了肝功能1级异常，2例出现了2级粒细胞减少不伴发热，2例出现Ⅱ度外周神经病变。未记录到剂量减少或治疗中断。结论nab-p在先前接受过多线药物治疗的复发/难治性卵巢癌患者中表现出较好的疗效性及耐受性。

白蛋白；紫杉醇；卵巢癌

大多数卵巢癌患者死于耐药性复发，约有25%的患者初始治疗就对铂类和紫杉醇耐药〔1～3〕。由于卵巢癌对化疗相对敏感，复发后应用有效的化疗药物，仍可以获得缓解，但目前复发后还没有标准的二线化疗方案，可供选择的药物如托普替康、吉西他滨、阿霉素等，其疗效均在15%～20%。本研究探讨以白蛋白结合型紫杉醇(nab-p)为基础的化疗方案在复发性/难治性卵巢癌患者中的临床疗效及治疗耐受性。

1 资料与方法

1.1临床资料 回顾性分析2012年1月至2015年12月于吉林大学第一医院诊治的复发性/难治性晚期卵巢癌21例，年龄45～68岁，中位年龄50岁。患者均为经过至少两线药物治疗后复发的患者，其中浆液和黏液腺癌15例，乳头状腺癌3例，透明细胞癌3例。根据2009年国际妇产科联盟(FIGO)分期，Ⅳ期5例，Ⅲ期16例；复发部位：脑转移2例，腹膜及肠系膜复发12例，肠梗阻4例，多发淋巴结转移(包括颈部、纵隔、腹主动脉旁淋巴结)3例。CA125均升高>500 U/L。ECOG评分：0～1分0例，2分9例，3分6例，4分6例；无紫杉类间期≤6个月8例，>6个月13例；既往化疗方案：1种0例，2种3例，≥3种18例；化疗方案：(nab-p)单药9例，(nab-p+卡铂)12例。

1.2治疗方案 (1)nab-p单药方案：9例采用nab-p单药化疗方案，第1、8天120 mg/m2，21 d为1个周期。(2)nab-p和铂类联合化疗方案：12例患者采用，第1、8天nab-p 120 mg/m2，第2天卡铂〔曲线下面积(AUC)=5〕，21 d为1个周期。

1.3临床指标及评价标准 收集患者的病例，明确患者肿瘤来源、临床病理、分期、既往治疗经过及疗效评价，收集每个疗程化疗前CA125监测值，每2个疗程后全面评估的临床资料。采用1999年首次在美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上报告的新的实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.0)或国际妇癌协会(GCIG)的CA125反应评价标准评估疗效。RECIST疗效评价标准中，完全缓解(CR)：所有目标病灶消失或所有非目标病灶消失及肿瘤标志物降至正常；部分缓解(PR)：基线病灶最大径之和减少30%；疾病进展(PD)：基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶或出现新病灶和(或)非目标病灶。GCIG标准中，CA125缓解：基线CA125高于正常值上线2倍，治疗后CA125降低至少≥50%并持续4 w，降至35 kU/L以下且临床上症状消失为完全缓解(CR)，CA125在原值上下50%范围内波动为稳定(SD)，CA125在基线值基础上上升50%为进展(PD)，以CR+PR计算客观有效率(ORR)。

1.4统计学方法 应用SPSS19.0软件进行χ2检验。

2 结 果

2.1治疗效果 21例患者中，无CR病例，13例PR，有效率为61.9%(13/21)，可测量病灶的有效率为47.6%(10/21)，均为PR，CA125升高患者的有效率为57.1%(12/21)，其中6例获得CA125 CR。21例患者中，铂类敏感者占42.9%(9/21)，铂类耐药者占57.1%(12/21)，铂类敏感者的有效率为88.9%(8/9)，铂类耐药者的有效率为41.6%(5/12)，两者差异无统计学意义(P>0.05)。无紫杉类间期≤6个月占38.1%(8/21)，>6个月占61.9%(13/21)，前者有效率为37.5%(3/8)，后者为76.9%(10/13)。9例nab-p单药化疗方案的有效率为55.6%(5/9)，紫杉醇和铂类联合化疗方案的有效率为67%(8/12)。其中4例患者应用nab-p化疗3个周期后肠梗阻症状完全缓解，2例脑部病灶缩小达78.2%以上。

2.2耐受性及不良反应情况 根据美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分标准，对患者一般健康状态作出评价，ECOG级别达2分9例，3分6例，4分6例，一般认为活动状况3～4分者不适宜化疗，但其均完成了4个疗程以上的化疗，化疗周期未因严重不良反应延后或中断，剂量亦未减少。1例出现了肝功能1级异常，2例出现了2级粒细胞减少不伴发热，在经过对症处理后均在1 w时间内恢复了正常。2例出现2级外周神经病变，均在2～3 w左右恢复正常，均未影响化疗疗程。

3 讨 论

nab-p是一种新型的无溶剂紫杉醇，是将白蛋白和紫杉醇经高压振动技术压缩制成直径为130 nm的颗粒形式〔4〕，以人血白蛋白为载体，避免了传统紫杉以聚氧乙烯蓖麻油或乙醇为溶剂引起相关的毒性反应〔5〕，故临床使用时不需要皮质类固醇或抗组胺药物等预处理。白蛋白能够与血管内皮细胞膜表面特异的受体(gp60，糖基化囊膜蛋白)相结合，通过胞吞作用将囊泡中的白蛋白释放到肿瘤细胞间隙，因此其药代动力学呈线性关系〔6〕。有学者通过体外培养内皮细胞的方法，研究nab-p和溶剂型紫杉醇分别在细胞中的转运水平。结果发现，nab-p中紫杉醇与内皮细胞的结合和转运是溶剂型紫杉醇的4倍。此外还发现，在nab-p、聚氧乙烯蓖麻油和乙醇三者的混合溶液中，紫杉醇的转运量也显著降低，研究表明这可能与聚氧乙烯蓖麻油和乙醇抑制了紫杉醇与白蛋白和内皮细胞的结合有关〔4〕。临床研究显示与等剂量溶剂型紫杉类药物相比，其在肿瘤组织中积聚效率更高，对肿瘤组织的选择性更强，因此抗肿瘤作用更显著〔7〕。目前，在美国nab-p已被批准用于3种实体瘤的治疗，有关nab-p应用于乳腺癌、肺癌、胰腺癌等晚期或复发性实体肿瘤中的研究报道相对较多〔8〕，且nab-p联合卡铂在晚期肺癌的治疗中取得了良好疗效。文献报道nab-p+卡铂已被FDA 批准作为一线治疗药物用于不适合手术和放射性治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者〔9〕。但nab-p在晚期、复发妇科肿瘤中报道较少。Teneriello等〔10〕进行了nab-p单药在铂类敏感的复发卵巢癌+腹膜癌和输卵管癌的Ⅱ期临床研究，44例患者采用260 mg/m2的剂量进行单药化疗，30 min内静脉注射，21 d为1个周期。结果显示客观有效率为64%(CR 15例，PR 13例)，疾病稳定(≥6个月)6例，中位无进展生存时间(PFS)为8.5个月。另有国外研究报道，nab-p治疗对紫杉类药物敏感的复发性/难治性卵巢癌及输卵管癌的反应率为64%，对仅有CA125升高的反应率为82%〔11〕。

本研究显示nab-p具有良好的疗效。21例患者CA125升高均>500 U/L，缓解率均达70%以上，其中28.5%的患者CA125获得完全缓解，这可能与经过有效治疗后肿瘤负荷明显减小有关。12例腹膜及肠系膜复发的患者中，有8例病灶缩小达67%以上。在本研究中观察到2例临床症状显著缓解的患者，1例双侧卵巢中低分化浆液性腺癌Ⅲ期的患者，经三线化疗后再次进展，出现脑转移、淋巴结转移、腹膜多发转移、CA125>500 U/L，肢体活动轻度受限，吐字不清。经过nab-p化疗1个疗程后左侧肢体活动受限得到缓解，吐字清晰，3个疗程后其脑部转移灶缩小78.2%，CA125下降达80%，腹部病灶未见明显变化，5 疗程后CA125降至正常，脑部及腹部病灶稳定，患者生活质量得到明显改善。另有4例肠梗阻，其中1例严重肠梗阻患者，在进行nab-p治疗前已胃肠减压3个月，基本靠肠外营养供给，体重下降近25 kg，ECOG评分级别仅4级。在应用1个疗程单药后，CA125下降明显，可以少量排气，3个疗程后开始少量进流食，6个疗程后ECOG评分级别为2级，1 d可少食多餐4～6次，每日均能排便、排气维持3个月以上。其余3例肠梗阻达到完全缓解持续4 w以上。目前没有大量相关的临床数据表明nab-p在脑转移及肠梗阻中起一定的作用。药学研究显示，药物结合到蛋白质等一些大分子上可能无法穿过细胞膜〔11〕。然而，nab-p作为一种新型的纳米粒子，其直径仅为130 nm，这可能与其能更高效的通过血脑屏障及肠道血管屏障有关，靶向作用于病灶部位，并在载体白蛋白的作用下，使肿瘤微环境中积聚更多的紫杉醇。白蛋白紫杉醇对于多线治疗后复发的晚期卵巢癌患者有明显的疗效。本文也观察到具有良好的耐受性。毒性方面，首先是神经毒性，溶剂型紫杉醇的药物毒性反应主要为周围神经毒性，多数患者在应用普通紫杉醇2个周期后出现严重的神经毒性，基本上很难恢复，尤其是末梢感觉神经受损，而nab-p也有轻度的神经毒性，但多数在下1个疗程前基本恢复。过敏性方面，溶剂型紫杉醇在预处理的情况下仍有41%～56%患者出现过敏反应，纳入研究的21例卵巢癌患者化疗前未经预处理，无过敏反应发生。骨髓抑制方面，所有患者没有因血液学毒性而推迟化疗。nab-p在妇科肿瘤治疗中是一种新型化疗药物，其临床疗效佳，毒副反应小，不需要预处理，且具有独特抗肿瘤机制。国外多项实验均证实nab-p在卵巢癌和宫颈癌中的疗效，而其联合化疗以及剂量及周期相关的临床研究还未开展，需要临床医师进一步深入研究〔11，12〕。

1Ferlay J，Shin HR，Bray F，etal.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008〔J〕.Int J Cancer，2010；127(12)：2893-917.

2Chen W，Zheng R，Zeng H，etal.Annual report on status of cancer in China，2011〔J〕.Chin J Cancer Res，2015；27(1)：2-12.

3Coleman RL，Brady WE，McMeekin OS,etal.A phase Ⅱ evaluation of nanoparticle，albumin-bound (nab) paclitaxel in the treatment of recurrent or persistent platinum-resistant ovarian，fallopian tube，or primary peritoneal cancer：a gynecologic oncology group study〔J〕.Gynecol Oncol，2011；122：111-5.

4Murray S，Briasoulis E，Linardou H，etal.Taxane resistance in breast cancer：mechanisms，predictive biomarkers and circumventi-on strategies〔J〕.Cancer Treat Rev，2012；38(7)：890-903.

5温 灏，吴小华.白蛋白结合型紫杉醇治疗复发性上皮性卵巢癌及原发性腹癌的回顾性研究〔J〕.临床肿瘤学杂志，2013；18(12)：1127-30.

6曾 靖，张 蓉.白蛋白结合型紫杉醇在妇科肿瘤中的研究进展〔J〕.国际妇产科学杂志，2014；41(3)：232-6.

7Hosein PJ，De Lima Lones G Jr，Pastorini VH，etal.A phase Ⅱ trial of nab-paclitaxel as second-line therapy in patients with advanced panereatic cancer 〔J〕.Am J Clin Oncol，2013；36(2)：151-6.

8Von Hoff DD，Ramanathan RK，Borad MJ，etal.Gemcitabine plus nab-paclitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic cancer：a phase Ⅰ/Ⅱ trial〔J〕.J Clin Oncol，2011；29(34)：4548-54.

9Socinski MA，Bondarenko I，Karaseva NA，etal.Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer：final results of a phase Ⅲ trial〔J〕.J Clin Oncol，2012；30(17)：2055-62.

10Teneriello MG，Tseng PC，Crozier M，etal.Phase Ⅱ evaluation of nanoparticle albumin-bound paclitaxel in platinum-sensitive patients with recurrent ovarian，peritoneal，or fallopian tube cancer〔J〕.J Clin Oncol，2009；27(9)：1426-31.

11Brouwer E，Verweij J，De Bruijn P，etal.Measurement of fraction unbound paclitaxelin human plasma〔J〕.Drug Metab Dispos，2000；(28)：1141-5.

12Xiao K，Luo JT，Fowler W.A self-assembling nanoparticle for paclitaxel delivery in ovarian cancer〔J〕.Biomaterials，2009；30(30)：6006-16.

〔2017-01-11修回〕

(编辑 袁左鸣/滕欣航)

杨 雷(1973-)，女，硕士生导师，副主任医师，主要从事妇科肿瘤的研究。

赵莎莎(1990-)，女，硕士，主要从事妇科肿瘤研究。

R73

A

1005-9202(2017)16-4006-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.044