雷公藤类制剂的研究进展Δ

何英蒙，姚媛媛，陈一龙，励娜，高芳1，，张小梅#（1.重庆邮电大学生物信息学院，重庆 400065；.重庆市中药研究院，重庆 400065）

雷公藤类制剂的研究进展Δ

何英蒙1，2＊，姚媛媛2，陈一龙2，励娜2，高芳1，2，张小梅2#（1.重庆邮电大学生物信息学院，重庆 400065；2.重庆市中药研究院，重庆 400065）

目的：为雷公藤类制剂的二次开发及合理应用提供参考。方法：以“雷公藤”“制剂”“质量标准”“制备工艺”“Tripterygium”“Preparation”等为关键词，组合查询1991年1月－2015年1月在PubMed、中国知网、万方、维普等数据库以及谷歌学术中的相关文献，对雷公藤和昆明山海棠的制剂、制备工艺和质量控制等方面的研究进行综述。结果与结论：共检索到相关文献135篇，其中有效文献32篇。雷公藤类制剂的主要剂型为片剂，主要质控指标为雷公藤甲素和总生物碱，片剂存在毒副作用大、生物利用度低等问题。雷公藤微乳凝胶、雷公藤微囊片、雷公藤滴丸、雷公藤巴布剂等雷公藤类新剂型采用现代药物制剂新技术，降低了雷公藤类制剂的毒副反应，提高了生物利用度。但采取新技术的同时也存在一定的局限性，需进一步对雷公藤类制剂的剂型、制备工艺、质量控制进行系统研究，以充分发挥雷公藤和昆明山海棠药材的功效。

雷公藤；制剂；乳凝胶；微囊片；滴丸；巴布剂；制备工艺

卫矛科雷公藤属植物包括雷公藤（Tripterygium wilfordiiJ.D.Hooker）、昆明山海棠[Tripterygium hypoglaucum（Levl.）Hutch]和东北雷公藤（Tripterygium regeliiSprague et Takeda）。临床上雷公藤类制剂（因来源于雷公藤属植物，所以临床上统称为雷公藤类制剂）主要包括2种，其中以雷公藤为原料的中成药有雷公藤片、雷公藤多苷片等；以昆明山海棠为原料的中成药有昆明山海棠片、火把花根片等。雷公藤类制剂在临床上广泛应用于类风湿性关节炎、慢性肾炎等疾病的治疗，长期临床用药观察显示其疗效确切。但由于其疗效与毒性并存，且治疗量和中毒量接近，其安全性也备受关注。因此，开发更加安全、有效的雷公藤类新制剂是保障临床用药安全的迫切需要。笔者以“雷公藤”“制剂”“质量标准”“制备工艺”“Tripterygium”“Preparation”等为关键词，组合查询了1991年1月－2015年1月在PubMed、中国知网、万方、维普等数据库以及谷歌学术中的相关文献。结果，共检索出相关文献135篇，其中有效文献32篇。现对雷公藤和昆明山海棠的制剂、制备工艺和质量控制等方面的研究进行综述，以期为雷公藤类制剂的二次开发及合理应用提供参考。

1 雷公藤类制剂的剂型研究

雷公藤从20世纪60年代开始应用于临床，随着化学成分、药理作用及临床应用等多方面研究发展，雷公藤类制剂的剂型也得到了相应的发展。目前已上市的雷公藤类制剂有雷公藤片、雷公藤多苷片、雷公藤内酯软膏、昆明山海棠片和火把花根片等；原料药有雷公藤多苷、雷公藤内酯和雷公藤提取物等；处方中含有雷公藤属植物的药品有金关片、骨风宁胶囊、昆仙胶囊等。

剂型不同可导致药物的药效和毒性不同。雷公藤属植物以多种剂型入药，如汤剂、糖浆剂、颗粒剂、片剂、流浸膏剂、搽剂、酊剂、软膏剂等[1]，其中汤剂应用最早，片剂在临床应用最广泛。按照提取工艺和提取物的不同可将片剂分为水浸膏片、醇浸膏片等粗制片剂和醋酸乙酯提取物片、水-氯仿提取物片、雷公藤叶总酯片等精制片剂[2]。文献报道，市售雷公藤口服制剂有严重的消化系统不良反应，且服用频次较高，患者依从性较差，限制了其在临床上的应用[3]；软膏作为经皮给药系统避免了胃肠道刺激，但存在局部刺激、渗透性较差导致生物利用度不高等问题。近年来，微乳剂、微囊剂、滴丸、缓释剂、巴布贴等剂型的研发增加了药物的施展性、溶解度、生物利用度，减少了毒副反应，现具体介绍如下。

1.1 雷公藤微乳制剂

微乳是由不相混溶的油、水和表面活性剂自发形成的外观均匀、透明、稳定的液体[4]。文献报道，微乳作为药物载体具有热力学稳定、可过滤灭菌、易于制备和保存、黏度低、注射时不会引起疼痛，分散性好、吸收迅速、生物利用高，可用于保护易水解药物等优点，可用于多种途径给药，如注射给药、口服给药、透皮给药等[5]。翁婷[6]对雷公藤微乳凝胶剂的抗炎、免疫抑制、镇痛以及对皮肤的刺激性作用进行研究后发现，微乳技术应用于雷公藤，可使药物具有缓释作用、增加药效、避免肝脏的首关效应、降低毒性、缓解其对皮肤的刺激性。王进[7]应用现代制剂技术，根据雷公藤红素的理化性质，选择适合的油相、乳化剂和助乳化剂，采用滴定法绘制伪三元相图，筛选出最佳的处方和配比，制备了雷公藤红素自微乳注射液，并对注射液的药动学进行了研究。结果显示，自微乳注射液的代谢较快，不会产生药物积累难以代谢的现象。微乳制剂增加了雷公藤红素在水中的溶解度，提高了其生物利用度。

1.2 雷公藤微囊片

雷公藤微囊片是利用雷公藤的叶片为原料，采用有机溶剂萃取，将萃取物用β-环糊精包合制成。药物经β-糊精包合后可降低药物毒性、提高疗效、减轻口服给药对胃肠道的刺激性，并能保持药物原有的性质和作用[8]。张安平等[9]运用现代药理学常规实验方法就雷公藤微囊（南京军区总医院研制）对大鼠及家兔神经系统、呼吸系统、心血管系统等的一般药理作用及对消化道系统的刺激性进行研究后发现，雷公藤微囊对动物的神经系统、呼吸系统、心血管系统无明显影响，对消化道黏膜有轻度的刺激性，但明显轻于未包合物。

1.3 雷公藤滴丸

滴丸是指固体或液体药物与基质混匀加热融化后，滴入不相混溶的冷却剂中，收缩冷凝成丸的一种速效剂型。其制法类似固体分散法，可提高溶出度及生物利用度，具有疗效好、副作用小、药物稳定性好及制备简便、质量易控等优点[10-11]。雷公藤总萜滴丸是将雷公藤提取物活性成分的干粉与熔融的基质相混合制成固体分散剂，再滴入不相混溶的冷凝液制成[12]。与雷公藤总萜片相比，雷公藤滴丸采用舌下给药，可有效避免首关效应和胃肠道刺激症状的发生，具有起效快、生物利用度高、副作用小以及用药方便等特点[3]。戴寿荣等[13]对雷公藤滴丸和雷公藤片剂的毒性进行了对比研究，结果显示滴丸对胃肠道的刺激性低于片剂，疗效明显优于片剂。

1.4 雷公藤巴布剂

巴布剂属于经皮给药制剂，与口服给药相比，无须经过消化道，不受胃液、食物的影响，具有包容药量大、给药剂量准确、血药浓度稳定、生物利用度高等多重优点[14]。沈子龙等[15]用3H标记雷公藤甲素，根据示踪实验，证实巴布剂中的雷公藤甲素能以较快的速度透过皮肤吸收进入体内。万军梅等[16]对雷公藤巴布剂的抗炎作用及对免疫功能的影响进行研究后发现，巴布剂能明显抑制巴豆油诱发的小鼠耳廓的炎症，显著抑制小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能；家兔皮肤刺激性实验及豚鼠皮肤过敏性实验表明，雷公藤巴布剂不会对兔皮肤造成刺激反应。

由此可见，以上介绍的新剂型能增加药物的施展性、溶解度和生物利用度，减少毒副反应的发生。但目前新剂型的研究较少，且大都处于实验室研究阶段，市场上应用不多。

2 雷公藤制剂的制备工艺研究

刘强等[2]对雷公藤内酯醇制剂的提取工艺、雷公藤多苷制剂生产工艺已有详细总结。近年来，随着制剂工艺的不断发展，一些制剂的制备工艺也有了新的发展。

2.1 雷公藤提取物制备工艺

雷公藤提取物是从雷公藤的根中提取得到的有效物质，主要有效成分为雷公藤二萜内酯类化合物。一般制备工艺为取雷公藤药材经95%乙醇回流提取3次，合并乙醇提取液，减压浓缩，得到的浸膏用乙酸乙酯多次溶解，合并乙酸乙酯液，回收乙酸乙酯，干燥，得成品。彭松等[17]采用正交试验对雷公藤提取物的提取工艺进行了优选，发现其最佳工艺为药材切碎至直径1～2.5 cm的饮片，用85%～90%的乙醇回流提取3次，回流提取时间分别为4、4、3 h，回收乙醇、干燥得成品，成品采用自然干燥法干燥。实际生产中采用这种工艺制备的成品，其外观及内在质量均较佳，制剂稳定性良好。

2.2 昆明山海棠片制备工艺[18]

昆明山海棠片的制备是采用50%乙醇浸泡昆明山海棠碎块1 h后，加热回流3次，每次1 h，合并滤液，减压回流乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥；取干浸膏250 g制成颗粒，加辅料混合均匀，压片、包糖衣的方法。

2.3 雷公藤红素自微乳注射液制备工艺

王进[7]对雷公藤红素自微乳注射液的制备工艺进行了研究。其采用高效液相色谱法与伪三元相图法，考察了以过氧化二碳酸二异丙酯（IPP）、肉豆蔻酸异丙酯（IPM）、油酸乙酯、注射用大豆油为油相，以聚山梨酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油（Cremophor RH40）、聚氧乙烯35蓖麻油（ELP）、卵磷脂为乳化剂，以乙醇、正丁醇、甘油、1，2-丙二醇为助乳化剂的不同制备工艺。筛选出了雷公藤红素自乳化系统的最佳处方为油酸乙酯-ELP-正丁醇质量之比为0.2∶0.48∶0.32，载药量为30 mg/g。

2.4 雷公藤巴布剂制备工艺

高君伟[19]以巴布剂的黏性、赋形性以及对雷公藤甲素体外透皮过量的影响为指标，采用单因素结合均匀设计试验，从辅料加入顺序、物料混合时间及搅拌速度3个方面对巴布剂的成型工艺进行了研究。最终确定雷公藤巴布剂的制备工艺为将甘羟铝、乙二胺四乙酸（EDTA）加入盛有甘油的250 mL烧杯中，混匀，分别加入雷公藤提取物中间体、聚丙烯酸钠（NP-700），西黄蓍胶搅匀，作为A相；将酒石酸溶解在水中，依次加入聚维酮、D-山梨醇、交联聚维酮，搅拌均匀，作为B相；将B相搅拌后缓慢加入A相中，50 r/min搅拌20 min，涂布，室温放置24 h，即得。

2.5 雷公藤多苷分散片制备工艺

邓倩[20]从辅料的选择（崩解剂种类筛选、原辅料用料比例筛选）、混合方式的选择、湿润剂的选择等方面研究，确定了雷公藤多苷分散片的最佳制备工艺为雷公藤多苷、羟丙基纤维素和微晶纤维素按等量递增法混匀，用水制软材，制粒，压片而成。结果与普通片比较，这种方法制备的分散片崩解时间更短，起效更快。

2.6 雷公藤红素缓释滴丸制备工艺

夏海建等[21]以聚乙二醇4000（PEG 4000）和单硬脂酸甘油酯（GM）为载体材料，采用固体分散体法制备雷公藤红素缓释滴丸，得到具有良好缓释效果的雷公藤红素缓释滴丸。其制备工艺为雷公藤红素-GM-PEG 4000质量之比为1∶3∶7，药料温度为80℃，滴速为20 d/min，滴距为5 cm，冷凝液温度为15℃。该方法制得的缓释滴丸12 h的最大累积释放率可达91.2%，说明其具有良好的缓释效果。

3 雷公藤类制剂的质量控制

雷公藤总萜片、雷公藤片等药物的质量控制标准、含量测定多以雷公藤甲素为指标；雷公藤双层片、昆明山海棠片[22]等则以雷公藤总生物碱为指标。常用测定雷公藤甲素的方法有薄层比色法、比色法、薄层扫描法、高相液相色谱法等[22]。雷公藤总生物碱的含量测定方法有质量法、容量法、紫外分光光度法等。质量法测得的结果偏低，且重复性差；紫外分光光度法对总生物碱的提取过程完全，无干扰成分残留，测定结果可靠[23]。不同生产厂家的雷公藤类制剂总生物碱的含量差异明显，因此，严格控制总生物碱的含量是保证雷公藤类制剂质量的关键。

王进[7]对雷公藤类新制剂的质量控制进行了研究，发现自微乳为澄清透明的溶液，可无限稀释；投射电镜下的乳粒大小均一且分布较均匀，可在60 s内完全乳化，效率高；不同稀释倍数下的pH、折光率、黏度值变化不大，说明此处方下的自微乳制剂理化性质良好，但在高温和强光条件下不稳定，要注意避光保存。高君伟[19]运用高效液相色谱法、紫外分光光度计法、薄层定性鉴别法等对雷公藤巴布剂中的雷公藤甲素和雷公藤总内酯进行含量测定，从膏量、赋形性、初黏性、质量差异等方面对其制备的雷公藤巴布剂进行了质量控制研究后发现其符合《中国药典》的相关要求；邓倩[20]对雷公藤多苷分散片的崩解时限、分散均匀性、稳定性进行了考察，并采用高效液相色谱法对雷公藤多苷分散片中的雷公藤内酯甲的含量进行了测定，初步确定每片雷公藤多苷分散片中雷公藤内酯甲的含量为0.03 mg。

制剂质量标准的合理和药物质量的稳定可控是提高雷公藤类药物临床疗效、降低毒副反应的关键所在。目前，雷公藤类制剂的质量控制标准较低，多以雷公藤甲素和总生物碱为含量测定指标，而其治疗窗较窄，安全性值得重视。若质量标准能反映制剂的整体情况，如增加指纹图谱等，将更能保障其有效性和安全性。另外，迫切需要制订体现雷公藤类制剂质量窗的质量标准，如有效成分和毒性成分的限度。

4 结语

综上所述，已有较多研究报道了对雷公藤类制剂的常用剂型及其药理作用、毒副反应等，但临床应用的雷公藤类制剂剂型单一，且以片剂为主，其对消化道、肝脏、心血管系统、泌尿系统和造血系统的毒副作用已成为临床工作者亟需解决的问题。如何在保持或提高原有疗效的前提下减低或消除其毒性，仍然是一个重要的课题。目前虽然对新剂型有一定的研究，但还不是特别成熟，市场对新剂型的应用也不多，所以剂型的改革仍然是未来研究的主要方向。此外，改进制备工艺、严格控制质量标准，对保证雷公藤类制剂的用药安全也至关重要，需要从多方面进行深入的研究。

相关研究报道，雷公藤类制剂和其他药物联合使用可增强疗效、减少副反应，且治愈率比单一药物高，疗效巩固、复发率低[24-30]。故可深入探讨其与其他药物的配伍应用，从探讨中寻找雷公藤类制剂的新原料，采用新技术制成复方制剂。近年来，研究还发现雷公藤具有抗人类免疫缺陷病毒（HIV）、保护神经系统[31]、抗血管平滑肌细胞增殖的作用，且可影响凝血系统[32]。新成分的提取与分离研究能够促进临床新应用的发展，工艺的优化可起到降低成本、提高疗效的作用。随着雷公藤类制剂研究的不断深入，雷公藤属植物的需求量也会不断增加。因此，雷公藤属植物的资源问题也逐渐显现，科学合理地开辟一条可持续利用的道路至关重要。

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R283

A

1001-0408（2017）04-0551-04

2016-06-01

2016-10-15）

（编辑：刘明伟）

重庆市科委应用开发计划重大项目（No.cstc2014 yykfC10005）；重庆市青年科技人才培养计划项目（No.cstc2014kjrc-qnrc10006）；重庆市卫生和计划生育委员会中医药科技项目（No. zy201601011）

＊本科生。研究方向：制药工程。E-mail：1137022059@qq.com

#通信作者：副研究员，博士。研究方向：新药开发及质量标准。E-mail：zxm761@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.04.33