白癜风的免疫学发病机制及吡美莫司治疗白癜风的研究进展

刘 哲 曲生明 巫 毅 朱文静 李福秋 李志彪

(吉林大学第二医院皮肤科，吉林 长春 130041)

白癜风的免疫学发病机制及吡美莫司治疗白癜风的研究进展

刘 哲 曲生明 巫 毅 朱文静 李福秋 李志彪1

(吉林大学第二医院皮肤科，吉林 长春 130041)

白癜风；免疫学；吡美莫司

白癜风是由于表皮黑素细胞缺失，形成白斑为特征的色素缺失性皮肤病。白癜风的发病率目前呈逐年上升趋势，但其确切病因尚未阐明。针对白癜风的治疗，传统的治疗方案仍占重要地位，而新的治疗方法也不断被探索。自身免疫因素一直是白癜风发病及治疗的研究热点，吡美莫司作为较新型的免疫抑制剂自用于治疗白癜风以来，疗效受到了肯定，而其作用机制仍待进一步明确。现就白癜风免疫学发病机制及吡美莫司治疗白癜风的进展作如下综述。

1 免疫学发病机制

1.1 遗传学相关研究 白癜风是一种多基因、多因素遗传性疾病。流行病学调查提示，白癜风的发生具有明显的家族聚集性，近年来，不断有白癜风相关基因的报道，其免疫学遗传背景也呈现出多样化。2001 年Nath等〔1〕首次报道了白癜风的易感基因SLEV1 定位于17p13。2002年，Arcos-Burqos等〔2〕通过对多地区的白癜风家族患者的基因组扫描及连锁不平衡分析，证实白癜风与人类白细胞抗原(HLA)相关的易感基因位于6p21.3～21.4 上。HLA 基因位于6p21.3，是人类的主要组织相容性复合体，包括一系列紧密连锁的基因座，与人类的免疫系统功能密切相关。HLA-Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因及HLA单倍型均与白癜风的发病有着重要的相关性。2007年，Jin等〔3〕对有家族史的白癜风患者的基因连锁分析，NALP1是伴有其他自身免疫性疾病的白癜风患者的易感基因。NALP1仅在免疫细胞中有高表达，特别是T淋巴细胞和朗格汉斯细胞，这与在自身免疫性皮肤病中NALP1为易感基因相一致。

1.2 细胞因子 细胞因子是机体细胞分泌的一类小分子可溶性多肽介质，对造血系统细胞与其他细胞之间的通讯起到关键作用，其影响白细胞各方面功能，包括分化、生长、激活和迁移。细胞因子在调控机体的免疫应答起主要作用，已证实细胞因子与白癜风的发生密切相关。研究发现，白癜风患者外周血中促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ、白细胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-4、IL-18等表达升高〔4～6〕。而外周血中IL-2的表达是降低的〔7〕，说明了白癜风患者外周血中细胞因子表达失衡。

白癜风的发生是由于局部黑色素细胞的选择性破坏。黑素细胞和角质形成细胞间表现出功能上的密切关联，这种关联是由细胞因子介导的。白癜风皮损处细胞因子的表达与正常皮肤相比明显活跃，Moretti等〔8〕采用免疫组织化学方法观察白癜风患者皮损处细胞因子的活性，包括巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)粒细胞-单核细胞集落刺激因子，碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，干细胞因子(SCF)，IL-6和TNF-α。在白癜风皮损处，与皮损周围、非皮损处及健康皮肤相比，GM-CSF、bFGF 和 SCF的表达明显降低，而IL-6、TNF-α的表达明显升高。TNF-α可以诱导角质形成细胞凋亡，导致促黑素合成的细胞因子的释放减少，引起黑素细胞凋亡。林新瑜等〔9〕对正常人表皮黑素细胞经体外培养后，用不同浓度的TNF-α作用于黑素细胞，发现TNF-α对黑素细胞活力有抑制作用，使细胞增殖力降低；TNF-α作为旁分泌的细胞因子，可以导致黑素合成减少，增加黑素细胞的凋亡率。以上证据提示表皮微环境中的细胞因子参与了白癜风的发病。

研究〔10〕显示，恶性黑素瘤患者的外周血中IL-10的含量明显升高，提示了IL-10与黑素代谢的相关性。经他克莫司治疗12 w的白癜风患者在治疗区皮损处的IL-10的表达明显高于未治疗区皮损处及正常皮肤处。IL-10可以抑制小鼠Th1细胞的增殖以及IL-2、IL-3、IFN-γ、TNF以及GM-CSF等细胞因子合成。其作用机制可能是诱导APC细胞产生某种细胞因子,改变细胞内信号的传递途径，从而选择性抑制一些细胞因子mRNA转录。IL-10还可能作用于APC细胞，降低其MHCⅡ类抗原的表达。邓茂等〔11〕在研究了白癜风患者血清中的IL-10，其含量呈下降趋势，进展期白癜风呈现最低值。

1993年，Al Badri等〔12〕报道，黑素细胞间黏附分子(ICAM-1)在白癜风活动期的表达明显增加，ICAM-1是介导黏附反应的重要黏附分子，在白细胞与黑素细胞黏附中起重要作用，从而介导细胞毒作用引起黑素细胞的破坏。许多细胞因子如IFN-γ、TNF-α、TNF-β、IL-1、IL-6和IL-7均可以诱导黑素细胞表面ICAM-1表达的增加。李毓阳等〔13〕发现NB-UVB治疗急性寻常型白癜风患者后，血清ICAM-1水平较治疗前明显降低；胡晶晶等〔14〕对稳定期白癜风患者进行负压吸疱移植治疗，发现移植失败组白斑区ICAM-1的浓度明显高于成功组；寻常型白癜风患者的白斑区LFA-1、ICAM-1表达比非白斑区显著增高。

IL-17 和IL-23 是Th17 细胞亚群中发挥重要作用的细胞因子。IL-23促进CD4+T细胞向Th17细胞分化，产生大量IL-l7，进而促进大量炎症介质分泌。而IL-17作为主要的效应因子可激活转录因子NF-κB，诱导纤维母细胞产生IL-6、ID8、GM-CSF和ICAM-1 。汪娈等〔15〕报道白癜风患者外周血IL-17 和IL-23 的水平与健康对照组相比显著升高,且IL-17与IL-23呈正相关性，提示IL-23 可能通过参与IL-17 的产生而参与白癜风的发病。

1.3 细胞免疫 大量研究表明，细胞免疫在白癜风的发病中起着重要作用。目前，普遍认为白癜风患者外周血中存在异常T 淋巴细胞，但对T细胞的变化还有争议，这可能与患病人群分布的区域、患者的病程、研究采用的技术及采用的治疗方法的不同有关〔16〕。白癜风患者的皮肤活检提示，病灶边缘有较多的炎症细胞浸润，其中细胞免疫参与的重要证据即皮损边缘T淋巴细胞浸润及黑素细胞的缺失，主要为CD4+T、CD8+T淋巴细胞，并伴随CD8+T/CD4+T的增高〔17〕。最近的一项体外试验研究显示，对白癜风皮损边缘及正常皮肤取活检，发现皮损边缘区域及正常皮肤的CD4+T、CD8+T淋巴细胞均可以产生Ⅰ型细胞因子及TNF-α、IFN-γ，特别是IFN-γ可以通过增加ICAM-1的表达，增强T淋巴细胞对表皮的浸润〔18〕。另一项研究发现，白癜风皮损处CD8+T淋巴细胞表达的CLA增多，CLA为淋巴细胞归巢受体，它可以使T淋巴细胞从皮损边缘归巢至皮损处〔19〕。同时，在病灶周围的皮肤和外周血中检测到了高密度存在的MelanA/MART特异性CD8+T淋巴细胞，这细胞些在体外具有黑素细胞毒性作用，并同时具有淋巴细胞的皮肤归巢受体能力，这可能与疾病的发展和严重程度相关〔12〕。Steitz等〔20〕在皮肤移植模型的研究中发现，CD8+T淋巴细胞介导的免疫损伤导致了黑素细胞的丢失。细胞毒作用于黑素细胞在动物试验中也得到了正式，小鼠白癜风模型显示，黑素细胞被破坏由于CD8+T淋巴细胞识别的来源于TRP-2的单一的H2-KB结合肽介导，该酶参与黑色素的合成〔21〕。另外，白斑位置的表皮与真皮交界处由CLA/HLA-DR/CD8+T淋巴细胞介导的颗粒酶B、穿孔素的表达，提示了T淋巴细胞在白癜风黑素细胞凋亡中起着重要作用〔22,23〕。

自身免疫性疾病经常伴随着外周CD4+T淋巴细胞功能的紊乱，因此，CD4+T淋巴细胞与白癜风的发病存在着内在联系。李廷慧等〔24〕观察了正常对照组及白癜风患者治疗前后各自外周血中CD4+CD25+调节性T细胞的比例，进展期且治疗显效的24例白癜风患者外周血中CD4+CD25+调节性T细胞的比例以及CD4+CD25+调节性T细胞在总CD4+T细胞中所占比例明显均低于正常对照组(P<0.05)。治疗后显效的进展期白癜风患者CD4+CD25+调节性T细胞的比例与治疗前相比明显升高(P<0.05)，考虑CD4+CD25+Treg 细胞的数量的减少和Foxp3 表达的降低所造成的CD4+CD25+Treg 细胞免疫抑制功能受损可能是白癜风发病的一个因素。而张继玲等〔25〕采用免疫组化染色法,对12例白癜风进展期患者和9例稳定期患者皮损处CD4+、CD8+T淋巴细胞、LC及MC进行检测,并与10例正常人皮肤进行对照。结果发现白癜风患者皮损中CD4+、CD8+T淋巴细胞、LC表达较对照组显著增多(P<0.01),而MC 表达较对照组显著减少(P<0.01)。认为白癜风患者皮损中LC,CD4+T、CD8+T淋巴细胞异常表达可能参与白癜风的发病,其作用模式可能是LC抗原递呈,CD4+T、CD8+T淋巴细胞浸润破坏或攻击MC,从而引起白癜风患者表皮基底层的MC减少或消失,导致白癜风的发生。

1.4 体液免疫 B淋巴细胞与白癜风发病的关系仍需进一步研究，有研究认为白癜风患者皮损区域无B淋巴细胞浸润〔26〕，而最近一项研究发现，色素脱失边缘有B细胞的浸润，这支持了白癜风自身免疫现象与体液免疫的介导相关。另一项研究发现，MCHR-1是B淋巴细胞自身活化产生的黑素细胞自身抗体。因此，阻断该受体或许会改变黑素的信号转导途径，影响黑素细胞的活动〔27〕。

白癜风患者体液免疫涉及的主要抗体为IgG，包括IgG1,IgG2，IgG3，在皮损处的基底膜可见少量IgG，C3的沉积。Ali等〔28〕检测白癜风患者血清中IgG、IgA水平均显著低于正常人，而IgM无明显差异，且白斑的数目与IgG滴度相关。刘玲等〔29〕采用活细胞酶联免疫吸附(ELISA)法和Western印迹检测350例不同病期白癜风患者血清中抗黑素细胞IgG及IgG1、IgG2亚类抗体发现，白癜风患者IgG1、IgG2阳性率明显高于正常人,其中尤以进展期患者IgG1血清水平增高最为显著，故认为白癜风患者体内广泛存在的抗黑素细胞膜抗原自身抗体主要为IgG1亚类抗体,并与疾病活动度和严重程度有密切关系。

2 吡美莫司治疗白癜风的进展

尽管在过去的几十年里，对于白癜风的治疗效果已经有了提高，但对于很多患者来说疗效并不令人十分满意。考虑白癜风患者发病的免疫机制，钙调磷酸酶抑制剂应用于白癜风的治疗比较合理。目前应用于白癜风治疗的钙调磷酸酶抑制剂主要为他克莫司和吡美莫司两种，他克莫司已经被人们充分的进行了临床试验，临床效果肯定；而吡美莫司在治疗白癜风的疗效及试验相对而言，数据较少。

2.1 吡美莫司单一使用 自2002年起，已经有数例应用新型免疫调节剂(TIMs)治疗白癜风的报道。研究表明，他克莫司用于治疗头、颈部皮损的疗效较好。这或许是因为这些区域的毛囊更密集，因此黑素细胞的储存更多。此外，头颈部为日光暴露区域，众所周知，光疗是白癜风治疗的一个重要方法，故可能因此增强了疗效。2003年首例吡美莫司用于白癜风治疗的报道发表，白癜风患者面部应用吡美莫司治疗后，复色达90%，与应用0.05%的丙酸氯倍他索相比，1%的吡美莫司乳膏有相同效果〔30〕。2007年，Boone等〔31〕进行了26 例白癜风患者的小样本开放式研究,吡美莫司乳膏外用治疗6个月，其中13例患者的靶皮损复色率为72.9%，治疗的成功率与白癜风的发病时间和全身皮损的受累总面积均呈负相关，副作用为用药局部烧灼感。

2.2 吡美莫司的联合治疗 2009年，Esfandiarpour 等〔32〕对68例白癜风患者进行了一项随机、双盲、对照实验，分别应用吡美莫司联合NB-UVB 治疗及安慰剂加NB-UVB 治疗，治疗期为3个月，UVB 照射每3 周一次，3个月治疗结束后观察，颜面部白癜风治疗组效果明显优于安慰剂组，而其余部位的皮损两组疗效无差异；同时观察到外用吡美莫司的主要不良反应仅为自限性红斑和瘙痒。自体表皮移植术联合吡美莫司治疗白癜风也得到了良好的效果，观察发现，白癜风患者行单纯自体表皮移植术后外涂1%吡美莫司乳膏6个月，与对照组相比可明显提高移植皮片的复色率和色斑的扩大，考虑与钙调磷酸酶抑制剂创造了有利于黑素细胞迁移的微环境相关〔33〕。

2.3 吡美莫司治疗白癜风的机制 吡美莫司(商品名:爱宁达)是由链霉菌产生的子囊霉素的半合成品,其外用制剂为1%乳膏。临床证实吡美莫司用于治疗多种皮肤病如特应性皮炎、脂溢性皮炎、白癜风、扁平苔藓、盘状红斑狼疮等炎性疾病及免疫性疾病，效果良好；与外用糖皮质激素相比，吡美莫司不会引起局部的皮肤萎缩。吡美莫司是一种前炎性细胞因子产生和释放的细胞选择性抑制剂,其主要作用于T淋巴细胞，可与胞内FK结合蛋白(FKBP-12)相结合,抑制钙依赖性钙调神经磷酸酶的活化,阻断T 细胞的早期细胞因子转录，从而抑制T细胞的活化,干扰基因转录。毫微克水平的吡美莫司即可抑制T 细胞的IL-2和IFN-γ合成,还可抑制IL-4 和IL-10的合成。此外,体外实验证实吡美莫司可抑制抗原或IgE 刺激的肥大细胞释放炎症性细胞因子和炎症介质〔34～36〕。

白癜风的发病机制与由体液和细胞介导的免疫异常相关,主要表现在外周血CD4+T 细胞下降、皮损局部以CD8+T 细胞浸润为主，同时存在细胞因子表达的失衡，从而引起黑素细胞破坏或损伤形成白癜风。而吡美莫司能抑制T 细胞的活化,以阻止原炎症性细胞因子的产生和释放，故为应用免疫调节剂治疗白癜风提供了理论基础。

2.4 吡美莫司的安全性 美国FDA建议吡美莫司适用于2岁以上儿童的局部外用给药，有动物实验曾证实联合应用局部免疫调节剂和紫外线治疗可以增加癌症的发病率。但在治疗炎症性皮肤病中观察,并没有证据证明紫外线(UV) 联合 TIMs 治疗与单独 UV 治疗相比有诱发癌症的风险〔37〕。甚至在小鼠皮肤实验的研究中还证实,吡美莫司的外用可以保护并减少 UV 引起的 DNA 损伤〔38～40〕。

吡美莫司在应用过程中耐受性较好，最常见的不良反应是用药后的局部刺激症状，通常发生于治疗早期，均为轻中度，且持续时间短，停药后可自行消失；偶有病情加重及皮肤感染等。吡美莫司的非用药部位不良反应有流感样症状和头痛等〔41,42〕，但症状多不严重。

3 小 结

对于白癜风的发病机制的研究，现阶段其机制还不十分清楚，大多数人认为，自身免疫机制有可能是泛发型白癜风的基础，而局部化现象(即皮肤里敏感神经活动的改变)可能是节段性白癜风的原因。白癜风的发生可能与免疫系统紊乱产生的抗黑素细胞抗体有关，但生活中的压力事件，感染和有毒化合物在体内的积累是否起作用正在研究中。目前尚不清楚最终是什么导致黑素细胞损伤以及随后的整体失活。有几个假说，最著名的有自身免疫性、神经体液和自身细胞毒性假说。但几个假说之间并不是互相排斥的，而很有可能对疾病的发展均有作用，且白癜风的治疗效果是受多因素交叉影响相互作用的。这就提示我们，综合治疗的方法对于白癜风是合理有效的。白癜风的发病机制，治疗及治愈问题均是复杂的难题，但我们对其已经有了正确的基本认识，而吡美莫司作为治疗白癜风的重要选择，进一步通过实验来完善其依据及机理是我们以后要重点关注的问题，也是未来的研究方向。

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〔2016-11-15修回〕

(编辑 李相军)

李福秋(1963-)，女，主任医师，博士生导师，主要从事色素性皮肤病研究。

刘 哲(1986-)，女，医师，主要从事色素性皮肤病研究。

R758.4+1

A

1005-9202(2017)10-2588-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.106

1 舒兰市中医院