睡眠障碍与糖尿病的关系及其对糖代谢的影响研究进展

李佳琦，严悦蓉，余叶蓉

·论著·

·专题研究·

睡眠障碍与糖尿病的关系及其对糖代谢的影响研究进展

李佳琦，严悦蓉，余叶蓉*

睡眠障碍对糖代谢的影响日益引起人们的关注。研究显示，睡眠障碍特别是睡眠时间缩短与糖代谢密切相关，并且其对胰岛素敏感性的影响尤为明显。睡眠障碍所引起的糖代谢异常，或许是今后糖尿病患者预防和治疗的重要靶点。本文回顾了睡眠障碍与糖尿病的关系、睡眠障碍对血糖水平及胰岛素抵抗的影响，分析了睡眠障碍所致下丘脑功能改变以及下丘脑-垂体-肾上腺轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴异常与糖代谢的关系。得出了睡眠障碍所致神经内分泌功能改变是其影响糖代谢的潜在机制，为该部分糖尿病患者的预防与治疗提供了新的方向，具有重要的临床意义。

睡眠障碍；糖尿病；葡萄糖代谢障碍；综述

近20年来，我国糖尿病的发病率明显上升，已经成为最严重的社会卫生问题之一。1994年全国流行病学研究表明，我国糖尿病和糖耐量异常的患病率分别为2.5%和3.2%[1]。而2010年的统计研究发现，我国糖尿病和糖尿病前期的患病率已增至9.7%和15.5%[2]。随着社会经济发展，收入水平的增高，生活节奏逐渐加快，人们的生活方式发生了转变，高脂饮食、活动量下降、肥胖等原因，均是引起糖尿病患病率增高的危险因素。同时，巨大的社会竞争压力及生活习惯的改变，使得人们的睡眠模式较前有了明显变化，入睡时间延后、睡眠时间缩短成为现代社会一种普遍的生活方式，睡眠障碍的发病率逐年增高。因此睡眠障碍与糖尿病之间的关系日益成为人们关注的热点。早在半个世纪以前，睡眠障碍与代谢综合征的关系就开始被人们所关注[3]。而睡眠障碍与糖代谢的关系，现在日益成为国际关注的热点话题。本文就睡眠障碍与糖代谢、胰岛素抵抗的关系进行综述。

1 睡眠障碍与糖尿病的关系

失眠、入睡困难、早醒、睡眠剥夺等原因所致的睡眠时间缩短及日间嗜睡是睡眠不足的主要表现，其与睡眠呼吸暂停综合征、不宁腿综合征、轮岗症(shift work disorder)等疾病均包含于睡眠障碍的范畴之中。睡眠障碍尤其是睡眠不足与糖尿病的关系是近年来的关注热点。而睡眠不足俨然成为现代社会的普遍现象。在过去的40年中，美国青年人睡眠时间少于7 h的比例已经从1960年的15.6%升至2002年的37.1%[4]。国内的调查研究显示，我国居民每天的睡眠时间城市居民少于农村，大城市、中小城市、一类至四类农村依次增加;6～12岁、13～17岁、18～44岁、45～59岁和60岁及以上各组人群中睡眠不足的比例分别为69.0%、58.5%、4.1%、9.2%和17.1%，城市高于农村[5]。大量的研究表明，睡眠障碍与糖尿病有明显联系[6-8]。一项横断面研究对CARDIA项目的受试者进行分析发现，睡眠剥夺可以使空腹血糖水平较正常人群升高23%，空腹胰岛素水平升高48%，同时稳态模型法评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) 升高达82%[9]，提示睡眠剥夺与胰岛素敏感性降低具有相关性。同时CAPPUCCIO等[10]对1955—2009年的文献进行了总结，纳入10个不同研究的107 756例患者，平均随访时间为4.2～32.0年，发现睡眠质量和时长均是增加2型糖尿病发病率的危险因素。睡眠时间少于5～6 h者发生2型糖尿病的风险是正常者的1.28倍，入睡困难者发生2型糖尿病的风险较正常者增加1.57倍，早醒风险增加1.84倍。本课题组既往的横断面研究发现，睡眠障碍患者中糖尿病的患病率为15%，糖耐量受损的患病率为11.6%，空腹血糖受损的患病率为15.8%，血糖调节障碍的总患病率高达42.4%[11]，远高于正常人群中的患病率。前瞻性研究也得出了相似的结论。护士健康研究(Nurse Health Study)中发现，在控制了高胆固醇血症、高血压、吸烟、打鼾、运动、饮酒、绝经前使用雌激素及糖尿病家族史等因素后，睡眠时间缩短与10年后糖尿病的发生率仍具有明显的相关性[12]。瑞典一项前瞻性试验纳入了6 400例非糖尿病患者，随访15年后发现，基线状态时的睡眠障碍是2型糖尿病发生的危险因素[13]。德国的一项前瞻性试验纳入8 000余例受试者，随访7.5年后发现，排除了年龄、受教育程度、糖尿病家族史、吸烟、饮酒、高血压、运动、血脂紊乱及体质指数(BMI)的影响后，睡眠障碍依然是导致2型糖尿病发病率增高的危险因素[14]。无论是Meta分析、横断面研究还是前瞻性试验均证实睡眠障碍尤其是睡眠不足是导致2型糖尿病的危险因素。

2 睡眠障碍对血糖水平及胰岛素抵抗的影响

机体中葡萄糖水平的调节依赖于葡萄糖产生和利用之间的平衡。血糖主要由肝脏产生，并被胰岛素依赖性组织(肌肉和脂肪等)和胰岛素非依赖性组织(大脑)所利用。因此血糖稳态一方面依赖于胰腺β细胞精准地释放胰岛素，另一方面需要胰岛素能够充分地发挥作用。而睡眠障碍既影响胰岛素的释放又会对胰岛素敏感性造成不良影响。

多个研究均证实睡眠障碍降低糖耐量。国外学者对连续6 d每日睡眠4 h的患者行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，结果证实，睡眠时间缩短明显降低糖耐受程度，最终导致糖耐量受损。由于胰岛素水平没有相应的下降，因此使得HOMA-IR的曲线下面积增加大于50%，其结果表明连续6 d睡眠时间缩短足以导致胰岛素敏感性降低[15]。另一项随机交叉设计试验纳入了12例患者，在连续两晚10 h/晚睡眠后紧跟两晚4 h/晚睡眠，每20 min采血一次测定血糖、胰岛素、瘦素和胃饥饿素(ghrelin)水平。该研究发现连续两晚的短时间睡眠较之10 h/晚睡眠空腹血糖水平升高，空腹胰岛素水平下降，同时胃饥饿素/瘦素水平升高大于70%。该研究结果不仅证实了睡眠不足影响糖代谢，更明确提示睡眠时间缩短导致食欲亢进，或许是睡眠障碍导致体质量增加、血糖水平升高的重要原因之一[16-17]。

3 睡眠障碍所致下丘脑功能改变对情绪及糖代谢的影响

睡眠障碍导致明显的焦虑、抑郁情绪，对下丘脑活性产生影响，尤其是与应激相关的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)[18-19]和下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)。本课题组既往研究发现，睡眠障碍患者的皮质醇水平明显升高，并与糖代谢异常和胰岛素抵抗具有相关性，同时睡眠障碍患者中促甲状腺激素(TSH)水平>2.5 mU/L的患者占58%，而游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平没有明显降低，提示睡眠障碍或许与HPT功能改变具有相关性。同时还发现睡眠障碍患者合并焦虑者占78%，合并抑郁及其他情绪障碍如双向情感障碍者占22%，提示睡眠障碍是多种情绪障碍的重要临床表现之一[11]。

研究者在大鼠模型中发现，随着睡眠剥夺时间的延长，大鼠血清促肾上腺皮质激素(ACTH)表达水平先呈升高的趋势，并在睡眠剥夺的第3天达到最高值，之后呈明显下降趋势，而血清中皮质醇水平也随之呈现逐渐升高的趋势，并于睡眠剥夺后第5天达到最高值，之后逐渐下降[20]。该研究明确证实了睡眠不足对HPA的影响。众所周知糖皮质激素能够在多个胰岛素作用的靶点上影响胰岛素敏感性，还能直接抑制胰岛β细胞分泌胰岛素[21]。在早期，糖皮质激素能损坏跨膜葡萄糖转运子4(GLUT-4)的能力，使得葡萄糖无法转运至细胞表面被机体所利用[22-23]。还有研究证实，糖皮质激素能够阻碍骨骼肌合成糖原[24]，降低葡萄糖利用率和胰岛素受体亲和力[25]，因此睡眠障碍患者血浆皮质醇水平升高可能是引发糖尿病的病理生理机制之一[26-27]。

睡眠障碍尤其是睡眠不足还可能作为一种慢性应激导致焦虑症或者抑郁症。睡眠障碍患者皮质醇分泌增多[28]，皮质醇水平升高和生理波动的消失是发生情绪障碍的危险因素之一[26]。而皮质醇水平的变化与中枢神经系统中5-羟色胺水平相互影响。既往研究表明，抑郁症患者中枢糖皮质激素受体受损，对糖皮质激素反应较正常人明显减慢[29]，其机制或许是由于HPA功能改变影响5-羟色胺的神经传递，而且5-羟色胺敲除后HPA对应激的反应也会发生改变[30]，证实5-羟色胺与HPA功能能够相互影响，可以推断5-羟色胺水平降低影响了糖皮质激素对中枢受体的激动，导致睡眠障碍与情绪障碍同时出现。因此有学者认为单胺类神经递质如5-羟色胺水平变化是睡眠障碍与情绪障碍相关的重要的病理生理机制[31]。本课题组既往研究发现，睡眠障碍患者血TSH水平较正常人群明显升高，睡眠时间少于3 h的患者TSH水平较睡眠时间大于6 h的患者升高更明显[11]。虽然既往研究证实肥胖者和老年人血TSH水平升高较常见。部分肥胖者血TSH水平轻度升高，而FT4水平在参考范围内，并且肥胖与TSH水平升高具有因果关系，推测其原因可能与瘦素、多巴胺、糖皮质激素和某些细胞因子等的变化有关[32]。也有研究发现，老年人随着年龄增加，HPT设定点(set point)改变，2型脱碘酶活性下降，血TSH水平轻度升高，同时甲状腺激素水平尚维持在参考范围内[33-34]。但笔者在临床中发现，血TSH水平升高患者中多是非肥胖或非高龄者，那么这些患者血TSH水平升高的病因是什么呢？睡眠不足或许是引起血TSH水平升高的另一可能因素。近年来情绪障碍与炎性因子的关系逐渐进入人们的视野。以睡眠障碍为表现的抑郁症和焦虑情绪，均会导致机体炎性因子水平升高[35]，也有研究者认为情绪障碍是由应激相关的细胞因子产生增多所致[31]，包括白介素、肿瘤坏死因子α、干扰素α和γ[31]，这些细胞因子激活吲哚胺2，3双氧酶(IDO)，最终导致色氨酸分解产物增多，5-羟色胺活性降低[36]，并且抑郁症患者血浆白介素1水平较正常人升高[37]，提示炎性因子可能参与了抑郁症的发病机制。睡眠障碍导致HPT功能改变的病理机制或许与白介素6、白介素1、肿瘤坏死因子等炎性因子相关[38-39]。甲状腺激素与血脂代谢、胰岛素抵抗和糖代谢有关[40]，但情绪障碍所致HPT功能改变与糖代谢之间的关系尚不清楚。炎性因子与心血管风险、动脉粥样硬化斑块的形成均有共同的途径，可能是睡眠障碍患者代谢综合征风险增高的原因之一[41]。

4 睡眠障碍所致体质量增加对糖代谢的影响

肥胖也是导致代谢综合征、胰岛素抵抗、糖代谢异常的重要原因。大量的临床研究证实了睡眠障碍与体质量增加的关系。FATIMA等[42]对26 553例患者的资料进行了Meta分析，其结果提示睡眠不足(包括睡眠时间缩短和质量下降)的患者发生肥胖的风险增加27%，同时亚组分析提示在青年患者中该风险升高至46%。相同的研究结果也在法国、日本等国家的研究中陆续发现[43-44]。但也有研究持相反的态度，一项纳入5 000例患者的前瞻性研究中，通过13年的随访发现，睡眠持续时间与肥胖并没有相关性[45]。

总之，早在半个世纪之前，就有研究者提出糖尿病应作为心身疾病受到人们的关注[46]。心身疾病是指一组发生、发展与心理社会因素密切相关，但以躯体症状表现为主的疾病。相关的因素包括生活事件、精神应激、情绪反应、个体易感性和行为模式。对于心身疾病的干预提倡心、身同治，并在不同时期心理治疗与生理治疗的侧重不同。随着经济的发展，工作竞争压力逐渐显现，因经济压力、工作紧张等原因造成的社会心理问题，包括焦虑、冷漠、抑郁、疲倦和失眠等对人们的生活影响越来越大[47-49]。而睡眠障碍作为心身疾病的一个重要临床表现，越来越受到人们的重视，纠正睡眠障碍或许是治疗糖尿病、代谢综合征的重要措施，关注睡眠障碍或许是全科医生识别心身疾病的重要途径，同时将为糖尿病、胰岛素抵抗、多囊卵巢综合征、心脑血管疾病等多种代谢相关性疾病的预防和治疗提供更全面的思路。

本文文献检索策略：

检索数据库:万方数据知识服务平台、中国知网、维普网、PubMed数据库；检索关键词：睡眠障碍，糖尿病，肥胖，下丘脑，sleep disorder，diabetes，fat，hypothalamus；检索时间：建库至2016年。

作者贡献：李佳琦进行文章的构思与设计，撰写论文；严悦蓉进行文献/资料收集、整理；余叶蓉进行文章的可行性分析，进行论文的修订，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Research Progress of Relationship between Sleep Disorder and Diabetes and Its Effect on Glucose Metabolism

LIJia-qi，YANYue-rong，YUYe-rong*

DepartmentofEndocrinologyandMetabolism，WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China

*Correspondingauthor:YUYe-rong，Professor，Doctoralsupervisor，Mainresearchdirections:endocrineandmetabolicdisease;E-mail:yerongyu@scu.edu.cn

Effects of sleep disorder on the glucose metabolism have increasingly aroused people′s concern.Studies have shown that sleep disorder，especially sleep time shortening，is closely related to glucose metabolism，and has significant influence on insulin sensitivity.The abnormal glucose metabolism caused by sleep disorder maybe the important targets of future diabetes prevention and treatment.The paper reviews the relationship between sleep disorder and diabetes，effect of sleep disorder on levels of blood glucose and insulin resistance，and analyzes the changes of hypothalamic activity induced by sleep disorder，and the relations of hypothalamic-pituitary-adrenal axis，hypothalamic-pituitary-thyroid axis abnormities and glucose metabolism.It is concluded that the changes of neuroendocrine activity caused by sleep disorder are the potential mechanism of glucose metabolism，which provides a new direction for the prevention and treatment of these diabetic patients，and has important clinical significance.

Sleep disorders；Diabetes mellitus；Glucose metabolism disorders；Review

国家自然科学基金资助项目(81600603)

R 587.1 R 338.63

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.01.y07

2016-12-06；

2017-01-12)

610041四川省成都市，四川大学华西医院内分泌代谢科

*通信作者：余叶蓉，教授，博士生导师，主要研究方向：内分泌代谢性疾病；E-mail：yerongyu@scu.edu.cn

李佳琦，严悦蓉，余叶蓉.睡眠障碍与糖尿病的关系及其对糖代谢的影响研究进展[J].中国全科医学，2017，20(11)：1300-1304.[www.chinagp.net].

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