神经甾体17β雌二醇发挥神经保护作用的研究进展

李建立 侯艳宁

(河北省人民医院麻醉科，河北 石家庄 050051)

神经甾体17β雌二醇发挥神经保护作用的研究进展

李建立 侯艳宁1

(河北省人民医院麻醉科，河北 石家庄 050051)

神经甾体；17β雌二醇；神经保护；神经发育

神经甾体具有广泛的生物学效应，被称为第四类神经递质，可由胶质细胞、浦肯野细胞和神经元在中枢神经系统合成〔1,2〕或由外周腺体合成通过血脑屏障进入中枢神经系统〔3〕。神经甾体在脑内的浓度远远高于外周血〔4〕,其主要包括孕稀醇酮(PREG)及其硫酸质、脱氢表雄酮(DHEA)及其硫酸质、孕酮(PROG)及别孕稀醇酮(AP)及雌二醇等。神经甾体具有广泛的生理和药理作用，参与中枢神经系统调节。研究发现神经甾体具有镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑、改善学习记忆及神经保护作用〔5〕。雌二醇作为一种神经活性甾体，近年来对其在神经发育、神经保护、改善学习记忆等方面的作用进行了大量研究，现将神经甾体17β雌二醇发挥神经保护作用的研究进展作一综述。

1 雌二醇在中枢神经系统发育过程中的作用

目前有研究〔6〕表明，发育期大脑可合成雌二醇并通过自分泌或旁分泌的方式对神经系统的发育发挥重要的调节作用，参与调节大脑多个部位的发育如大脑皮层、下丘脑、海马、中脑等部位。雌二醇参与调节神经元与胶质细胞的分化过程，并参与发育期神经元存活的4个过程：①轴突生长;②树突生长;③树突棘生长及突触的形成，同时通过多种机制参与调节神经元的分化。目前研究〔7〕认为雌二醇发挥作用可能与经典的雌二醇受体(α与β受体)有关，也可能通过膜受体G蛋白耦联受体(GPR)30发挥作用，具体机制有待进一步研究。

雌二醇在神经细胞的发育过程中发挥重要作用：张吉强等〔8〕研究发现，出生后大鼠大脑能表达雌二醇合成酶即芳香化酶及雌激素β受体,这提示雌二醇可能通过其受体发挥作用并对早期的神经发育产生调节作用；Brannvall等〔9〕研究发现经雌激素处理能促进胚胎神经干细胞而非成年神经干细胞的增生；马路等〔10〕在研究雌激素合成酶与雌激素受体在神经干细胞及其分化后细胞内的表达时发现，雌二醇还能诱导胚胎神经干细胞向神经元方向分化,但对成年神经干细胞无作用,这提示雌二醇对胚胎发育过程中的神经发育具有重要作用。

雌二醇还可抑制神经细胞的凋亡：雌二醇可能作为一种神经营养因子对神经元发挥神经营养作用,还可能通过神经营养因子间相互作用和信号转导途径,激活神经信号转导通路,从而抑制神经元的凋亡；在去卵巢的大鼠模型中发现,雌激素缺乏会引起海马和皮层神经细胞凋亡相关蛋白的改变，并出现凋亡细胞〔11〕；另有相关资料〔12〕表明，雌激素可阻止大脑皮质的成神经细胞DNA断裂,进而抑制细胞凋亡。

雌二醇也可通过多种途径参与突触的形成： Haraguchi等〔13〕研究认为雌二醇通过提高大脑皮层中脑源性神经营养因子(BDNF)的表达参与调节神经元树突与轴突的形成；Sato等〔14〕也发现雌二醇可通过促进BDNF的释放来促进海马突触的形成；Ruiz-Palmero等〔15〕研究认为雌二醇通过抑制发育期海马神经元的Notch信号提高Ngn3的表达进而促进突触的生成；Ruiz-Palmero等〔16〕在研究G蛋白耦联雌激素受体与突触形成时发现，雌二醇可通过G蛋白耦联雌激素受体-1激活磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)信号通路从而促进海马神经元突触形成。

2 雌二醇的神经保护作用

2.1 雌二醇对大脑缺血缺氧性损伤的保护作用 新生儿也可能由于早产或其他原因导致缺血缺氧性大脑损伤，这可能会影响远期学习记忆功能。Gerstner等〔17〕研究认为17-β雌二醇可通过抗氧化应激作用对新生鼠大脑因缺血缺氧引起的损伤产生保护作用。虽已有大量研究证实雌二醇对局灶性和全脑缺血引起的大脑损伤具有保护作用，但关于其机制目前仍不确切。Sehara等〔18〕研究表明雌二醇通过信号转导与转录激活因子(STAT)3上调生存素的表达对大鼠大脑缺血性损伤产生保护作用。Jover-Mengual等〔19〕在研究雌二醇通过PI3K/蛋白激酶B(Akt)通路抑制缺血导致的细胞凋亡时指出，心脏外科手术或心脏骤停均会引起全脑缺血，选择性地引起海马CA1区凋亡样损伤，雌二醇可通过激活PI3K-Akt信号通路抑制全脑缺血模型中海马CA1区神经元的凋亡。Lebesgue等〔20〕认为是由于雌二醇与雌激素膜受体GPR30及核受体相互作用激活多种细胞内信号通路如细胞外信号调节蛋白激酶/丝裂原活化蛋白激酶(ERK/MAPK)等对大脑缺血引起的损伤产生保护作用。Raval等〔21〕则发现雌二醇可通过激活环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)信号通路对大脑缺血引起的损伤产生保护作用。雌二醇对大脑缺血缺氧性损伤产生保护作用的机制十分复杂，仍需要进一步研究。

2.2 雌二醇促进周围神经损伤的修复 周围神经损伤的再生修复一直是临床治疗和基础研究的难题。雌二醇作为一种内源性神经甾体在全身多个系统中发挥重要作用，其中神经系统也是其靶器官。Sekiguchi等〔22〕研究发现雌二醇可以通过降低猬因子相互作用蛋白(HIP)的表达促进已受损神经的修复，后来的研究〔23〕将雌二醇与神经干细胞移植相结合，发现在已经受损的外周神经，二者的结合可以促进神经干细胞向内皮细胞分化，最终改善受损神经功能的恢复。已有研究〔24〕证实在体外脑损伤模型中， 17β雌二醇预处理可通过激活Akt同理及抑制氧化应激反应来减少神经损伤。Rong等〔25〕也对大鼠脊髓损伤模型进行了研究，结果发现雌二醇还可通过抑制氨基末端激酶(JNK)信号通路来抑制神经凋亡，通过抑制炎症反应、改善损伤后脊髓血供、抑制脂质过氧化、减少Ca2+内流等途径对大鼠脊髓损伤起到治疗作用。此外，Hu等〔26〕研究认为雌激素对脊髓损伤的保护可能是通过G蛋白耦联雌激素受体1发挥作用的。

2.3 雌二醇对抗β淀粉样蛋白(Aβ)引起的神经元损伤 Aβ是淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶和γ-分泌酶降解产生的含39～43个氨基酸的可溶性多肽。正常情况下，Aβ为可溶解的状态，不具有毒性；而在病理状态下，Aβ聚集形成寡聚体、多聚体，目前研究〔27〕普遍认为Aβ聚集是引起神经元退化、凋亡，直至痴呆症状产生的主要因素。研究表明雌激素可抑制Aβ的神经毒性作用，如Chen等〔28〕研究发现，雌二醇可对抗Aβ引起的肾上腺嗜铬细胞瘤细胞(PC)12细胞CREB磷酸化下调，从而发挥神经保护作用。Yao等〔29〕研究发现雌二醇可以通过调节Bcl-w与Bim 的表达来对抗Aβ的神经毒性。此外，有学者〔30〕发现PI3K/Akt途径也可参与Aβ诱导细胞凋亡的过程中，Mateos等〔31〕研究证实雌二醇可通过激活PI3K/Akt信号通路对Aβ诱导的神经元损伤产生保护作用。Napolitano〔32〕等也做了相关研究，他们发现雌二醇还可以通过抑制JNK信号通路的活化和线粒体凋亡途径对抗Aβ的神经毒性。

2.4 雌二醇对麻醉药引起发育期神经毒性的影响 目前临床上常用的全身麻醉药主要通过兴奋γ氨基丁酸(GABA)受体或抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体或二者兼之发挥全麻作用。目前相关研究〔33〕表明全身麻醉药可引起发育期大脑损伤，从而可能引起远期学习记忆功能的损伤。为避免全身麻醉后这一不良反应的发生，Lu等〔34〕研究了17β雌二醇预处理是否可以减轻大脑损伤，结果显示，在麻醉开始前8 h给予17β雌二醇可对抗由麻醉药异氟烷、达唑仑、一氧化二氮(笑气)的联合应用所诱导的发育期大脑pAkt表达下调，增强TrkB信号通路，相对抑制了全麻药激活的p75NTR信号通路，进而降低活化Caspase-3的表达，减轻发育期大鼠大脑神经元的凋亡样损伤。酒精作为一种古老的麻醉剂，其主要作用是通过拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)发挥作用的，酒精可引起发育期大脑损伤产生胎儿酒精综合征，进而引起成年后的学习记忆损伤，已有研究〔35〕发现17β雌二醇通过抗氧化机制对酒精引起的发育期大鼠大脑损伤产生保护作用并改善远期的行为学异常。Asimiadou等〔36〕也发现17β雌二醇可对NMDAR拮抗剂MK801产生的发育期大鼠大脑损伤产生保护作用，其机制主要是激活促生存信号如ERK,Akt等信号分子。但关于17β雌二醇对其他全麻药如丙泊酚、氯胺酮、异氟烷等引起的发育期大脑损伤及远期学习记忆损伤是否产生保护作用还有待于进一步研究。

2.5 雌二醇对急性颅脑损伤的保护作用 研究结果表明雌激素与其受体结合后激活MAPK信号途径，同时激活蛋白激酶B/三磷酸肌醇(PKB/IP3)信号途径，诱导Bcl-2 的表达，促进胰岛素样生长因子(IGF)-1及其受体表达，而IGF-1可抑制细胞凋亡，增强突触可塑性，促进颅脑损伤后功能的恢复〔37〕。López Rodríguez等〔38〕在脑外伤研究过程中发现雌激素可下调刺激胶质细胞激活方面的因子,减少胶质细胞的增生,从而促进脑功能的康复。在重型颅脑外伤的模型中,Roof等〔39〕发现给予雌激素的动物组生存率明显高于对照组和雄激素组。另有Gatson等〔40〕研究发现，雌二醇可通过激活ERK1/2和BDNF信号通路对创伤性大脑损伤产生保护作用。

1 Tsutsui K.Neurosteroids in the Purkinje cell:biosynthesis,mode of action and functional significance〔J〕.Mol Neurobiol,2008；37(2-3):116-25.

2 Vaudry H,Do Rego JL,Burel D,etal.Neurosteroid biosynthesis in the brain of amphibians〔J〕.Front Endocrinol (Lausanne),2011；2:79.

3 Mellon SH,Griffin LD.Neurosteroids:biochemistry and clinical significance〔J〕.Trends Endocrinol Metab,2002;13(1):35-43.

4 Corpéchot C,Synguelakis M,Talha S,etal.Pregnenolone and its sulfate ester in the rat brain〔J〕.Brain Res,1983；270(1):119-25.

5 Kawato S,Yamada M,Kimoto T.Brain neurosteroids are 4th generation neuromessengers in the brain:cell biophysical analysis of steroid signal transduction〔J〕.Adv Biophy,2001；37(1):1-48.

6 Arevalo MA,Ruiz-Palmero I,Scerbo MJ,etal.Molecular mechanisms involved in the regulation of neuritogenesis by estradiol:recent advances〔J〕.J Steroid Biochem Mol Biol,2012；131(1-2):52-6.

7 Micevych P,Dominguez R.Membrane estradiol signaling in the brain,Front〔J〕.Neuroendocrinology,2009；30(3):315-27.

8 张吉强,蔡文琴.雌激素Beta受体在成年雄性大鼠脑内的免疫组化定位研究〔J〕.第三军医大学学报,2001；23(8):895-7.

9 Brannvall K,Korhonen L,Llindholm D.Estrogen-receptor-dependent regulation of neural stem cell proliferation and differentiation〔J〕.Mol Cell Neurosci,2002；21(3):512-20.

10 马 路,张吉强,姚 青.雌激素合成酶与雌激素受体在神经干细胞及其分化后细胞内的表达〔J〕.重庆医学,2005；34(4):560-2.

11 谭 宁,姬志娟,艾厚喜,等.App17肽防治去卵巢大鼠海马神经细胞的凋亡〔J〕.中国病理生理杂志,2004；20(8):1364-7.

12 许 耘,刘胜洪,王小丽,等.雌激素受体在发育不同时期大鼠大脑的表达〔J〕.解剖学报,2006；37(1):106-9.

13 Haraguchi S,Sasahara K,Shikimi H,etal.Estradiol promotes purkinje dendritic growth,spinogenesis,and synaptogenesis during neonatal life by inducing the expression of BDNF〔J〕.Cerebellum,2012；11(2):416-7.

14 Sato K,Akaishi T,Matsuki N,etal.Beta-astradiol induces synaptogenesis in the hippocampus by enhancing brain-derived neurotrophic factor release from dentate gyrus granule cells〔J〕.Brain Res,2007；1150:108-20.

15 Ruiz-Palmero I,Simon-Areces J,Garcia-Segura LM,etal.Notch/neurogenin 3 signalling is involved in the neuritogenic actions of oestradiol in developing hippocampal neurones〔J〕.J Neuroendocrinol,2011；23(4):355-64.

16 Ruiz-Palmero I,Hernando M,Garcia-Segura LM,etal.G protein-coupled estrogen receptor is required for the neuritogenic mechanism of 17β-estradiol in developing hippocampal neurons〔J〕.Mol Cell Endocrinol,2013；372(1-2):105-15.

17 Gerstner B,Lee J,DeSilva TM,etal.17beta-estradiol protects against hypoxic/ischemic white matter damage in the neonatal rat brain〔J〕.J Neurosci Res,2009；87(9):2078-86.

18 Sehara Y,Sawicka K,Hwang JY,etal.Survivin is a transcriptional target of STAT3 critical to estradiol neuroprotection in global ischemia〔J〕.J Neurosci,2013；33(30):12364-74.

19 Jover-Mengual T,Miyawaki T,Latuszek A,etal.Acute estradiol protects CA1 neurons from ischemia-induced apoptotic cell death via the PI3K/Akt pathway〔J〕.Brain Res,2010；1321:1-12.

20 Lebesgue D,Chevaleyre V,Zukin RS,etal.Estradiol rescues neurons from global ischemia-induced cell death:multiple cellular pathways of neuroprotection〔J〕.Steroids,2009；74(7):555-61.

21 Raval AP,Saul I,Dave KR,etal.Pretreatment with a single estradiol-17beta bolus activates cyclic-AMP response element binding protein and protects CA1 neurons against global cerebral ischemia〔J〕.Neuroscience,2009；160(2):307-18.

22 Sekiguchi H,Ii M,Jujo K,etal.Estradiol triggers sonic hedgehog induced angiogenesis during peripheral nerve regeneration by downregulating hedgehog-interacting protein〔J〕.Lab Invest， 2012；92(4):532-42.

23 Sekiguchi H,Ii M,Jujo K,etal.Estradiol promotes neural stem cell differentiation into endothelial lineage and angiogenesis in injured peripheralnerve〔J〕.Angiogenesis,2013；16(1):45-58.

24 Ishihara Y,Fujitani N,Kawami T,etal.Suppressive effects of 17β-estradiol on tributyltin-induced neuronal injury via Akt activation and subsequent attenuation of oxidative tress〔J〕.Life Sci， 2014；99(2):24-30.

25 Rong W,Wang J,Liu X,etal.17β-estradiol attenuates neural cell apoptosis through inhibition of JNK phosphorylation in SCI rats and excitotoxicity induced by glutamate in vitro〔J〕.Int J Neurosci,2012；122(7):381-7.

26 Hu R,Sun H,Zhang Q,etal.G-protein coupled estrogen receptor 1 mediated estrogenic neuroprotection against spinal cord injury〔J〕.Crit Care Med,2012；40(12):3230-7.

27 Sung HY,Choi EN,Lyu D,etal.Amyloid Beta-mediated epigenetic alteration of insulin-like growth factor binding protein 3 controls cell survival in Alzheimer′s disease〔J〕.PLoS One,2014；9(6):25.

28 Chen Y,Su Y,Run X,etal.Pretreatment of PC12 cells with17β- estradiol prevents Aβ-induced down-regulation of CREB phosphorylation and prolongs inhibition of GSK-3β〔J〕.J Mol Neurosci,2013；50(3):394-401.

29 Yao M,Nguyen TV,Pike CJ.Estrogen regulates Bcl-w and Bim expression:role in protection against beta-amyloid peptide-induced neuronal death〔J〕.J Neurosci,2007；27(6):1422-33.

30 Xian YF,Lin ZX,Mao QQ,etal.Isorhynchophylline protects PC12 cells against beta-amyloid-induced apoptosis via PI3K/Akt signaling pathway〔J〕.Evid Based Complement Alternat Med,2013;2013:163057.

31 Mateos L,Persson T,Katoozi S,etal.Estrogen protects against amyloid-β toxicity by estrogen receptor α-mediated inhibition of Daxx translocation〔J〕.Neurosci Lett,2012；506(2):245-50.

32 Napolitano M,Costa L,Piacentini R,etal.17β-Estradiol protects cerebellar granule cells against β-amyloid-induced toxicity via the apoptotic mitochondrial pathway〔J〕.Neurosci Lett,2014；561:134-9.

33 Lin EP,Soriano SG,Loepke AW.Anesthetic neurotoxicity〔J〕.Anesthesiol Clin,2014；32(1):133-55.

34 Lu LX,Yon JH,Carter LB.General anesthesia activates BDNF-dependent neuroapoptosis in the developing rat brain〔J〕.Apoptosis,2006；11(9):1603-15.

35 Ramezani A,Goudarzi I,Lashkarbolouki T,etal.Neuroprotective effects of the 17beta- estradiol against ethanol-induced neurotoxicity and oxidative stress in the developing male rat cerebellum:biochemical,histological and behavioral changes〔J〕.Pharmacol Biochem Behav,2011；100(1):144-51.

36 Asimiadou S,Bittigau P,Felderhoff-Mueser U,etal.Protection with estradiol in developmental models of apoptotic neurodegeneration〔J〕.Ann Neurol,2005；58(2):266-76.

37 Mannella P,Brinton RD.Estrogen receptor protein interaction with phosphatidylinositol 3-kinase leads to activationof phosphorylated Akt and extracellular signal-regulatedkinase 1/2 in the same population of cortical neurons:aunified mechanism of estrogen action〔J〕.J Neurosci,2006；26(37):9439-47.

38 López Rodríguez AB,Mateos Vicente B,Romero-Zerbo SY，etal.Estradiol decreases cortical reactive astrogliosis after brain injury by a mechanism involving cannabinoid receptors〔J〕.Cereb Cortex,2011；21(9):2046-55.

39 Roof RL,Hall ED.Estrogen-related gender difference in survival rate andcortical blood flow a fter mi pact- acceleration head injury in rats〔J〕.J Neurotrauma,2000；17(12):1155-69.

40 Gatson JW,Liu MM,Abdelfattah K,etal.Estrone is neuroprotective in rats after traumatic brain injury〔J〕.J Neurotrauma,2012；29(12):2209-21.

〔2015-11-29修回〕

(编辑 苑云杰/杜 娟)

侯艳宁(1957-)，女，博士生导师，教授，主要从事神经药理学研究。

李建立(1976-)，男，博士，副教授，主要从事神经药理学与毒理学研究。

R614

A

1005-9202(2017)03-0761-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.03.106

1 白求恩国际和平医院药剂科